造血系サイトカイン受容体を標的とした新規の心不全治療薬の開発

开发针对造血细胞因子受体的新型心力衰竭治疗方法

• 批准号: 06F06250
• 负责人: 小室 一成 (2007)
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06250/
• 关键词: G-CSF; 心筋梗塞; 受容体; リモデリング; EPO; アポトーシス; EPC; ブタ; 慢性虚血心; Akt; 線維化; 心機能; 高濃度G-CSF

造血系サイトカインであるgranulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)が虚血性心疾患や心不全に対して治療効果を有することが報告され注目を浴びている。私たちは、G-CSF受容体が心筋細胞にも存在し、直接的に心筋細胞に作用して保護作用を発揮することで心筋梗塞後リモデリングを改善することを、世界で初めて報告した(Ohtsuka M, et. al. FASEB J, 18, 851, 2004; Qin, Y, et. al. Nat Med, 11, 305, 2005)。さらに本研究において、同じく造血系サイトカインであり、骨髄幹細胞の動員作用や血管新生の促進作用を有するエリスロポイエチン(EPO)の心筋保護作用について検討を行った。EPO受容体欠損マウスに対して造血系組織でのみEPO受容体を発現するトランスジーンを発現させることで、造血系以外の組織でのみEPO受容体を欠損するマウス(RESマウス)を作成し、EPO投与による心筋梗塞後リモデリングの抑制効果を、野性型(WT)マウスとの間で比較検討した。その結果、WTマウスではEPO投与によりアポトーシスの減少と血管数の増加が見られ、梗塞範囲は縮小し心筋梗塞後リモデリングも抑制されたが、RESマウス、あるいはWTマウスから骨髄移植を行ったRESマウスではこのようなEPOの効果が認められなかった。また、EPO投与による心臓組織内の骨髄由来細胞数の増加は有意ではなかった。さらに、ラット培養心筋細胞を用いた解析により、EPO受容体が心筋細胞にも存在し、EPOはEPO受容体を介してERK,Aktを活性化して、過酸化水素によるアポトーシスを抑制することが明らかになった。以上の結果より、EPOは骨髄細胞の動員作用よりも、心筋細胞への直接作用を介して心筋梗塞後リモデリングを抑制することが示唆された。

Hematopoietic lineage growth factor(G-CSF) has been reported to be the most important factor in the treatment of congestive heart disease and cardiac insufficiency. G-CSF receptors exist in cardiac muscle cells, play a direct role in cardiac muscle cell protection, and improve cardiac muscle function after myocardial infarction (Ohtsuka M, et. al. FASEB J, 18, 851, 2004; Qin, Y, et. al. Nat Med, 11, 305, 2005)。In this study, we investigated the role of EPO in cardioprotection and mobilization of bone marrow stem cells. EPO receptor deficiency is a comparative study of EPO receptor development in hematopoietic tissues, EPO receptor deficiency (RES) in tissues other than hematopoietic tissues, EPO receptor inhibition after myocardial infarction, and wild type (WT). Results: EPO injection decreased, number of vessels increased, infarct size decreased, number of vessels inhibited, RES decreased, WT decreased, bone graft decreased, RES decreased, EPO decreased, number of vessels increased, infarct size decreased, number of vessels inhibited, EPO decreased, number of vessels decreased. The number of bone-derived cells in the heart tissue increased significantly after EPO administration. In addition, EPO receptors are present in cultured cardiac muscle cells, and EPO receptors are activated and peracidified to inhibit ERK and Akt. These results suggest that EPO plays an important role in the mobilization of myocardial cells and in the inhibition of myocardial infarction.

项目成果

Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation

• DOI: 10.1038/sj.embor.7401157
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: EMBO REPORTS
• 影响因子: 7.7
• 作者: Yasuda, Noritaka;Miura, Shin-ichiro;Komuro, Issei
• 通讯作者: Komuro, Issei

Angiotensin II type 1a receptor signals are involved in the progression of heart failure in MLP-deficient mice.

• DOI: 10.1253/circj.71.1958
• 发表时间: 2007-11
• 期刊: Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society
• 作者: R. Yamamoto;H. Akazawa;K. Ito;H. Toko;Masanori Sano;N. Yasuda;Yingjie Qin;Yoko Kudo;T. Sugaya;K. Chien;I. Komuro

G-CSF prevents the progression of atherosclerosis and neointimal formation in rabbits

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.03.081
• 发表时间: 2006-05-26
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hasegawa, H;Takano, H;Komuro, I
• 通讯作者: Komuro, I

p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressure overload

• DOI: 10.1038/nature05602
• 发表时间: 2007-03-22
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Sano, Masanori;Minamino, Tohru;Komuro, Issei
• 通讯作者: Komuro, Issei

Structural and functional analysis of Olmesartan as an inverse agonist for angiotensin II type 1 receptor

奥美沙坦作为血管紧张素 II 1 型受体反向激动剂的结构和功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Inoue D;et al.;Yasuda N;Sano M;Yamamoto R;Hasegawa H;Yingjie Qin
• 通讯作者: Yingjie Qin