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癌抑制遺伝子産物BRCA2の核移行機構とC末端RAD51結合領域の機能の解明

阐明抑癌基因产物BRCA2的核转位机制及C端RAD51结合区的功能

基本信息

批准号：
06J04445
负责人：
吉川泰永
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

1.癌抑制遺伝子産物BRCA2のC末端RAD51結合領域におけるunclassified variants(UCVs)の解析家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA2は、組換え酵素RAD51と相互作用することでDNA相同組換え修復に関与している。BRCA2はその中央に存在するBRC repeatsとC末端に存在するRAD51結合領域でRAD51と結合する。C末端RAD51結合領域にはCDK標的サイトとCyclin A認識モチーフが存在し、細胞周期に依存してRAD51と結合する。また、C末端RAD51結合領域には核移行シグナルが存在し、BRCA2を核内に輸送している。これまでにBRCA2には数多くのミスセンス変異が発見されているが、これらの変異の大部分はBRCA2の機能への影響や癌のリスクが不明なUCVsに分類されている。本研究では、BRCA2のUCVsのうち、機能ドメインが重複して存在するC末端RAD51結合領域に関するものに注目して機能を解析した。癌患者で変異が報告されている4種類のUCVsのクローンを得た。今回調べたいずれのUCVsでも核移行は正常であった。しかし、Mammalian two-hybrid assayによりRAD51と各UCVを持つC末端RAD51血行領域との結合能力を調べたところ、あるUCVが存在すると野生型より結合能力が弱くなった。さらに、Mammalian two-hybrid assayを用いてRAD51同士の相互作用に影響するか否か観察したところ、野生型および、このUCVを持つC末端RAD51結合領域は、ややRAD51同士の相互作用を阻害することがわかった。また、放射線により誘導されるRAD51フォーカス形成阻害実験を行ったところ、野生型のC末端RAD51結合領域では、RAD51のフォーカス形成を阻害したが、このUCVを持つC末端RAD51結合領域は、RAD51のフォーカス形成阻害をしなかった。以上の結果よりこのUCVはRAD51との結合に影響を与えることで発癌に関与する変異である可能性が示唆された。

1. Analysis of familial breast cancer causative factors in the C-terminal RAD51 binding domain of BRCA2, a cancer suppressor gene product. BRCA2 is involved in the interaction of DNA homology and repair. BRCA2 has BRC repeats in the center and RAD51 in the C-terminal. C-terminal RAD51 binding domain is CDK target domain and Cyclin A recognition domain exists, cell cycle dependent domain RAD51 binding domain BRCA2 is a nuclear transport domain that exists in the RAD51 binding domain. The BRCA2 gene has a number of different types of genes, and most of them affect BRCA2 function. In this study, BRCA2 's UCVs were analyzed for duplication of functions and the presence of C-terminal RAD51 binding domains. Cancer patients are reported differently from each other in four categories of UCVs. The UCVs are moving normally. The Mammalian two-hybrid assay contains RAD51, UCV and C-terminal RAD51. The binding ability of RAD51 is modulated, and UCV exists. The binding ability of wild type RAD51 is weak. In addition, the use of the Mammalian two-hybrid assay can affect the interaction between RAD51 partners. However, the presence of wild-type and UCV in the C-terminal RAD51 binding field can prevent the interaction between RAD51 partners. The Rad51 binding domain of wild-type C-terminal Rad51 and the Rad51 binding domain of wild-type Rad51 form a barrier to Rad 51 binding domain and the UCV form a barrier to Rad51 binding domain. The above results show that the combination of RAD51 and UCV has different effects.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

家族性乳癌原因遺伝子BRCA2のC末端RAD51結合領域におけるunclassified variantの解析

家族性乳腺癌致病基因 BRCA2 C 端 RAD51 结合区未分类变异的分析

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉川泰永;森松正美;岩永敏彦
通讯作者：
岩永敏彦

BRCA2 (FANCD1) loss of heterozygosity identified in mammary tumor of the dog

在狗的乳腺肿瘤中发现 BRCA2 (FANCD1) 杂合性缺失

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasunaga Yoshikawa;Masami Morimatsu;Kazuhiko Ochiai;Masashi Nagano;Yukiko Tomioka;Nobuo Sasaki;Kazuyoshi Hashizume;Toshihiko Iwanaga
通讯作者：
Toshihiko Iwanaga

BRCA2 loss of heterozygosity identified in a case of canine mammary cancer using novel microsatellite markers

使用新型微卫星标记在一例犬乳腺癌病例中发现 BRCA2 杂合性缺失

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
American Journal of Veterinary Research 69
影响因子：
0
作者：
Yasunaga Yoshikawa;Masami Morimatsu;Kazuhiko Ochiai;Masashi Nagano;Yukiko Tomioka;Nobuo Sasaki;Kazuyoshi Hashizume;Toshihiko Iwanaga
通讯作者：
Toshihiko Iwanaga

BRCA2 loss of heterozygosity identified in a case of canine mammary cancer using novel microsatellite markers.

使用新型微卫星标记在一例犬乳腺癌病例中发现 BRCA2 杂合性缺失。

DOI：
发表时间：
期刊：
American Journal of Veterinary Research (In press)
影响因子：
0
作者：
Yasunaga Yoshikawa;Masami Morimatsu;Kazuhiko Ochiai;Masashi Nagano;Yukiko Tomioka;Nobuo Sasaki;Kazuyoshi Hashizume;and Toshihiko Iwanaga
通讯作者：
and Toshihiko Iwanaga

家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA2のC末端RAD51結合領域における unclassified variants の解析

家族性乳腺癌致病基因产物 BRCA2 C 端 RAD51 结合区未分类变异的分析