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抑制性アダプター蛋白質Lnkによる造血制御機構の解析と免疫系再構築への応用

抑制性接头蛋白Lnk的造血调控机制分析及其在免疫系统重建中的应用

基本信息

批准号：
06J10458
负责人：
滝澤仁
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan (2007)The University of Tokyo (2006)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Lnk欠損マウスは正常マウスに比して5倍の血小板数を示す。巨核球前駆細胞から血小板産生に至る過程におけるLnkの作用点及び作用機構を検討した。Lnk欠損マウスでは巨核球前駆細胞が増加し、トロンボポイエチンに対する反応性も亢進していた。骨髄より調製した巨核球を用いてトロンボポイエチンシグナルを解析した結果、Erkの活性化がLnk欠損巨核球で助長していた。トロンボポイエチンとインテグリンリガンドの一つVCAM-1による共刺激は、野生型巨核球においてトロンボポイエチン刺激によるStat5のリン酸化を低下させる一方でErk及びp38の活性化を増強した。Lnk欠損巨核球ではいずれの活性化もBSA刺激と比べ変化が見られなかった。BSA上ではともに類似した血小板産生形態変化を示したが、VCAM-1上での野生型巨核球は平たい細胞体からより分岐した血小板前駆体を形成するのに対し、Lnk欠損巨核球は辺縁のみならず細胞体からも血小板前駆体を放出した。以上の結果よりLnkがトロンボポイエチンシグナルを負に制御することにより巨核球成熟を抑制しているだけでなく、インテグリン刺激による血小板放出機構にも関与していることが示唆された。さらに、成熟血小板機能におけるLnkの役割を検討した。Lnk欠損により血餅退縮に異常が見られた。インテグリンα2bβ3のシグナルを解析した結果、c-Src及びFynがインテグリン刺激依存性にLnkに会合することが分かった。また、Lnk欠損血小板ではインテグリン刺激によるβ3のリン酸化が減弱しており、刺激依存性に見られるFynのインテグリンβ3への会合も見られなかった。インテグリンを介した骨格制御におけるLnkの機能及び血栓形成におけるLnk依存性経路の重要性が示された。

Lnk underloss ウスウス normal ウスにウスに is five times the <s:1> platelet count を indicates す. The process of platelet production from に to る in front of megakaryocyte 駆 cells におけるLnk <s:1> site of action and び mechanism of action を検 claims for た. Lnk owe loss マウスでは駆 prior to nuclear cell が raised し, トロンボポイエチンにす seaborne る anti 応 sex も hyperthyroidism していた. Bone marrow より modulation した megakaryocytes を ball in いてトロンボポイエチンシグナルを parsing した results, Erk の activeness が Lnk owe damage of giant nuclear ball で fuelling していた. トロンボポイエチンとインテグリンリガンドの a つ VCAM 1 による stimulate は, wild type giant nuclear ball においてトロンボポイエチン stimulus による Stat5 のリン acidification を low させる side で Erk and び p38 lightning の activeness を raised strong した. Lnk-deficient megakuclear globules で, でずれずれずれ <s:1> activation <s:1> BSA stimulation と ratio べ variation が see られなべったった. BSA on ではともに similar した platelet produce a morphological variations を shown したが, VCAM 1 での wild type giant nuclear ball は flat たい cell body からより branching した platelet を駆 body formation before するのにし seaborne, Lnk owe damage giant nuclear ball は辺 try のみならず cell body からも platelet 駆 body を before release した. の above results より Lnk がトロンボポイエチンシグナルを negative に suppression することにより mature megakaryocytes ball を inhibit しているだけでなく, インテグリン stimulus による platelets release agency にも masato and していることが in stopping された. Youdaoplaceholder0, mature platelet function におけるLnk <s:1> dissection を検 for た. Lnk underloss によによ blood pie withdrawal に anomaly が see られた. インテグリン alpha 2 b beta 3 のシグナルを parsing した results, c - Src and び Fyn がインテグリン stimulus dependency に Lnk meet にすることが points かった. また, Lnk owe damage platelet ではインテグリン stimulus による beta 3 のリン acidification が abate しており, stimulating dependency に see られる Fyn のインテグリン beta 3 へ meet のも see られなかった. インテグリンを interface した bone suppression における Lnk の function and び thrombosis における Lnk dependency 経 road の importance が shown された.