分泌性ホスホリパーゼA2の神経系における発現と生物学的意義の研究

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リン脂質代謝酵素の一群である分泌性ホスホリパーゼA_2(sPLA_2)には約10種の分子種が属しており、各分子種はそれぞれ異なる組織・細胞分布を示すことから、それぞれが固有の生体内機能を担っている可能性が予想される。私は最近、これら分子種のうちX型sPLA_2(sPLA_2-X)がヒトの様々な組織中の末梢神経線維に特有の発現分布を示すこと、また培養神経細胞株PC12においてsPLA_2-Xがリゾホスファチジルコリンの産生を介して神経突起伸長を誘導することを報告した。本年度はsPLA_2-Xの機能を個体レベルで検討するために、sPLA_2-X過剰発現マウスおよび欠損マウスを作成し、解析を行った。マウス脊髄後根神経節(DRGニューロン)にはsPLA_2-Xの内在的な発現がmRNAおよび蛋白レベルで検出された。摘出DRGニューロンのexo vivoにおけるNGF依存的な突起伸張を検討した結果、sPLA_2-X過剰発現マウス由来DRGニューロンでは野生型と比較して約1.5倍に亢進し、逆にsPLA_2-X欠損マウス由来DRGニューロンでは野生型の8割程度まで抑制された。DRGニューロンは痛みに関与することから、次に上記マウスに対して痛みモデルの一つである酢酸ライジング反応を施行した。その結果、30分間の計測の後半部分において、sPLA_2-X過剰発現マウスでは総ライジング回数が野生型マウスと比較して増加し、sPLA_2-X欠損マウスでは逆に減少した。一方sPLA_2-VおよびsPLA_2-III遺伝子改変マウスの酢酸ライジング反応は、野生型マウスと比べて差は認められなかった。これらの結果は、sPLA_2-Xが末梢神経疼痛の持続性に関与する可能性を強く示唆している。現在この作用機構について、sPLA_2-XがDRGニューロンの分化成熟に関わる可能性、脂質メディエーターの産生に関わる可能性の両側面から検討中である。