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L、Dーセリン代謝連関システムによる神経機能制御の遺伝子改変マウス解析基盤形成

为分析通过L，D-丝氨酸代谢偶联系统控制神经元功能的转基因小鼠奠定基础

基本信息

批准号：
18300125
负责人：
古屋茂樹
金额：
$ 10.55万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は、セリン合成不全マウスを作出し、脳内在性L-セリン合成によるD-セリン代謝制御の特性付けからセリン代謝異常と高次神経機能の連鎖を理解するための解析プラットフォームの形成を目的としている。平成19年度にはアストロサイト特異的なPhgdh KOマウス(hGFA^<+/Cre>::Phgdh^<flox/flox>)の作成に成功した。Phgdhは解糖系中間体3-ホスホグリセリン酸から開始されるセリン生合成経路(リン酸化経路)の初発酵素である。アストロサイト特異的Phgdh KOマウス(以下CKOマウスと略す)は胎生致死を免れるが、成熟期脳内セリン含量が顕著に低下し,小頭症を呈す。本課題の目標達成に向けて3種の遺伝子改変マウスを作成したが、CKOマウスが最も適している事が判明した。平成20年度はCKOマウスを用いて前脳領域におけるD-セリン分析を中心に解析を行い以下の知見を得た。1.CKOマウス大脳皮質ではL-セリン含量の低下に伴い、遊離D-セリン含量も正常対照(Phgdh^<flox/flox>の10%以下に激減していた。海馬についても同程度のD-セリン含量低下が認められた。2.腹腔内へのL-セリン投与は皮質内のL-及びD-セリン含量を増加させたが、移行効率は著しく低かった。3.L-セリンからD-セリンへの変換を触媒する酵素セリンラセマーゼ(Srr)のmRNA及び蛋白質含量を検討したが、ともに正常対照と同レベルであった。免疫組織化学的手法で皮質内分布を検討したが、CKO皮質においても正常対照同様に主に神経細胞に反応性が検出された。以上の結果より、D-セリンがNMDAグタミン酸受容体のco-agonistとして作用する前脳領域では、リン酸化経路により脳内で内在的に合成されたL-セリンがD-セリンの主要前駆体であり、定常状態でのD-セリン含量は脳内L-セリン合成量によって調節されていることが明らかとなった。以上の成果は現在論文として投稿中である。CKOマウスD-セリン代謝異常の判明を受け、引続き現在、グルタミン酸受容体の発現と機能変化に着目して解析を進めている。

The subject of this research is the characteristics of the incomplete synthesis of セリリンマウスを and the intrinsic properties of L-セリン synthesis によるD-セリン metabolic control.けからセリン Metabolic abnormality and high-order divine function of the chain のするための analysis プラットフームの formation を purpose としいる. In 2019, the special Phgdh KO Matsuki (hGFA^<+/Cre>::Phgdh^<flox/flox>) was successfully made. Phgdh is the enzyme that starts the synthesis of glucolytic intermediate 3-ホスホグリセリリンからされるセリン (リン acidified enzyme).アストロサイトSpecial Phgdh KOマウス (hereinafter CKOマウスと小す) does not cause fetal death, does not cause fetal death, and the content of セリン in the mature period is low, and microcephaly is present. The goal of this project has been achieved. The three kinds of leftovers have been changed into したが and the CKO マウスが is the most suitable. In the year of 2009, the CKO company has used the field of いて前脳地におけるD-セリンanalysisをcenterにanalyticを行い下の知见をgetた. 1. The content of L-セリン in CKO's large skin cortex is low and the content of free D-セリン is normal (Phgdh^<flox/flox>の1 0% or less, the same level of D-ていても in the hippocampus is reduced. 2. Intraperitoneal injection of L-セリン and intracortical L-びD. - The content of セリン has increased, and the migration efficiency has decreased. 3.L-セリンからD-セリンへの変changeをcatalystするEnzymeセリンラセマーゼ(Srr ), the content of mRNA and protein is normal and the protein content is normal. Immunohistochemical techniques, intracortical distribution, CK The normal response of the O cortex is the same as that of the main cells and the reflexive nature of the cells. The results of the above are: D-セリンがNMDAグタミンacid receptorのco-agonistとしてfunctionする前脳Field では, リン acidified 経路により脳内でinternal されたL-セリンがD-セリンのmain front body であり, In the steady state, the content of D-セリン and the synthesis amount of L-セリン in the steady state are adjusted and adjusted. The above results are currently being submitted as a paper. CKO Malus D-セリン metabolic abnormality has been found to be clear and accepted, and the acid receptor has been introduced and its function has been improved.