Elucidation of the molecular mechanism of excessive fructose intake-induced metabolic disorders using fatty acid synthase-deficient mice

利用脂肪酸合酶缺陷小鼠阐明过量果糖摄入诱发代谢紊乱的分子机制

基本信息

批准号：
22K17790
负责人：
松川隼也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、日本における肥満、2型糖尿病など生活習慣病の罹患者数の増加には「食の欧米化」が深く関わっている。食事が欧米化すると脂質だけでなくショ糖(スクロース)の摂取量が増える。スクロースはブドウ糖(グルコース)と果糖(フルクトース)から成り、フルクトースは主に肝臓で代謝されるが過剰摂取すると、脂肪酸の新規合成(de novo lipogenesis, DNL)により中性脂肪を増やし脂肪肝を起こし、蓄積したジアシルグリセロールなどの脂質によりインスリン抵抗性を惹起するので、脂肪肝合併2型糖尿病の原因の一つである。脂肪酸合成酵素 (fatty acid synthase: FAS)はDNLの中心的な酵素であり、フルクトース摂取過多により肝臓で発現が増加することから、その肝インスリン抵抗性・脂肪肝に対する病因的役割が想定されるが、その役割の詳細は未解明である。本年度は、慢性的な肝臓特異的FAS欠損マウスを欧米における肥満のモデルであるWestern diet(高ショ糖高脂肪食：HSHF食)で飼育した際の肥満・2型糖尿病に関連した代謝表現型や肝臓中の遺伝子発現、血液成分の変化を解析した。FASの欠損によりHSHF食によって惹起されるインスリン抵抗性や脂肪肝、肝障害は改善した。この時、肝臓のみならず骨格筋や白色脂肪組織におけるインスリンシグナルの亢進が認められた。この結果は、過食により肥満、2型糖尿病・NAFLDを呈するメラノコルチン4型受容体(Mc4r)を欠損したマウスのバックグラウンドでも同じであった。さらに、Albumin-Cre-ERT2-loxPシステムにより作製したタモキシフェン誘導性肝臓特異的FAS欠損マウスを用いた検討で、脂肪肝合併2型糖尿病の病態が完成した後にFASを欠損させてもインスリン抵抗性や脂肪肝は改善したので、亜急性のFAS欠損による治療効果が示された。

近年来，日本肥胖和2型糖尿病等与生活方式有关的疾病的人数增加与食物的西化有关。当饮食成为西方时，不仅脂肪，而且蔗糖摄入量会增加。蔗糖由葡萄糖（葡萄糖）和果糖（果糖）组成，果糖主要在肝脏中代谢，但是当过量食用时，它会通过新颖的脂肪酸合成（DNL）增加甘油三酸酯（DNL），并导致脂肪肝脏累积，从而增加触发性脂肪液，并导致触发性胰岛素抑制作用，并导致胰岛素抑制作用，并导致胰岛素抑制作用。二酰基甘油，这是涉及脂肪肝的2型糖尿病的原因之一。脂肪酸合酶（FAS）是DNL中的一种中心酶，并且由于果糖摄入过多会增加其在肝脏中的表达，因此预计其在肝胰岛素抵抗和脂肪肝脏中的致病作用是可以预期的，但其作用的细节尚未澄清。今年，当慢性肝脏特异性的FAS缺乏FA的小鼠（HSHF饮食）（HSHF饮食）（HSHF饮食）饲养，西方的肥胖模型，西部肥胖的模型，西方的肥胖模型时，我们分析了与肥胖和2型糖尿病相关的代谢表型，肝基因表达和血液成分。 FAS缺乏改善了HSHF饮食引起的胰岛素抵抗，脂肪肝和肝损害。目前，不仅在肝脏和骨骼肌和白脂肪组织中观察到胰岛素信号增加。在缺乏黑色素皮质型4型受体（MC4R）的小鼠的背景下，该结果是相同的，后者表现出肥胖症，2型糖尿病和NAFLD，原因是由于暴饮暴食而导致NAFLD。此外，使用他莫昔芬诱导的肝脏特异性FAS缺陷小鼠进行的研究表明，即使完成涉及脂肪肝的2型糖尿病的病理学后，胰岛素抵抗和脂肪肝也得到了改善，从而导致了脂肪肝的治疗效应，从而导致了亚ac fas fas降低的治疗效应。