Elucidation of the molecular mechanism of excessive fructose intake-induced metabolic disorders using fatty acid synthase-deficient mice

利用脂肪酸合酶缺陷小鼠阐明过量果糖摄入诱发代谢紊乱的分子机制

• 批准号: 22K17790
• 负责人: 松川 隼也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17790/
• 关键词: フルクトース; 肝臓; 2型糖尿病; 非アルコール性脂肪性肝疾患; インスリン抵抗性; 脂肪酸合成酵素; シグナル伝達; Western diet; 代謝障害; 脂肪肝; Fatty acid synthase

近年、日本における肥満、2型糖尿病など生活習慣病の罹患者数の増加には「食の欧米化」が深く関わっている。食事が欧米化すると脂質だけでなくショ糖(スクロース)の摂取量が増える。スクロースはブドウ糖(グルコース)と果糖(フルクトース)から成り、フルクトースは主に肝臓で代謝されるが過剰摂取すると、脂肪酸の新規合成(de novo lipogenesis, DNL)により中性脂肪を増やし脂肪肝を起こし、蓄積したジアシルグリセロールなどの脂質によりインスリン抵抗性を惹起するので、脂肪肝合併2型糖尿病の原因の一つである。脂肪酸合成酵素 (fatty acid synthase: FAS)はDNLの中心的な酵素であり、フルクトース摂取過多により肝臓で発現が増加することから、その肝インスリン抵抗性・脂肪肝に対する病因的役割が想定されるが、その役割の詳細は未解明である。本年度は、慢性的な肝臓特異的FAS欠損マウスを欧米における肥満のモデルであるWestern diet(高ショ糖高脂肪食：HSHF食)で飼育した際の肥満・2型糖尿病に関連した代謝表現型や肝臓中の遺伝子発現、血液成分の変化を解析した。FASの欠損によりHSHF食によって惹起されるインスリン抵抗性や脂肪肝、肝障害は改善した。この時、肝臓のみならず骨格筋や白色脂肪組織におけるインスリンシグナルの亢進が認められた。この結果は、過食により肥満、2型糖尿病・NAFLDを呈するメラノコルチン4型受容体(Mc4r)を欠損したマウスのバックグラウンドでも同じであった。さらに、Albumin-Cre-ERT2-loxPシステムにより作製したタモキシフェン誘導性肝臓特異的FAS欠損マウスを用いた検討で、脂肪肝合併2型糖尿病の病態が完成した後にFASを欠損させてもインスリン抵抗性や脂肪肝は改善したので、亜急性のFAS欠損による治療効果が示された。

In recent years, Japan に お け る against fat, type 2 diabetes な ど の lifestyle disease cancer patient Numbers is の raised に は "food の omega" が deep く masato わ っ て い る. Food が omega is the す る と lipid だ け で な く シ ョ sugar (ス ク ロ ー ス) の, take quantity が raised え る. ス ク ロ ー ス は ブ ド ウ sugar (グ ル コ ー ス) と fructose (フ ル ク ト ー ス) か ら り, フ ル ク ト ー ス は main に metabolism of liver perforatien で さ れ る が before turning, take す る と, fatty acid の new rules synthesis (DE novo lipogenesis, DNL) に よ り neutral fat を raised や し fatty liver を up こ し, accumulation し た ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル な ど の lipid に よ り イ ン ス リ ン resistance を provoked す る の で, fatty liver combined with type 2 diabetes の reason の つ で あ る. fatty acid synthase FAS) は DNL の center な enzymes で あ り, フ ル ク ト ー ス, take too much に よ り routine liver で 発 now が raised す る こ と か ら, そ の liver イ ン ス リ ン resistance, fatty liver に す seaborne る etiology of existing cut が さ scenarios れ る が, そ の service cut の は did not explain in detail で あ る. This year は, chronic hepatic female specific な FAS owe loss マ ウ ス を omega に お け る fat against の モ デ ル で あ る Western diet (high シ ョ sugar, high fat food: HSHF food) で rearing し た interstate の fat, against type 2 diabetes, に masato even し た metabolic phenotype や の but 伝 発 son is now in a routine liver, blood component の variations change を parsing し た. The deficiency of FAS in the diet によ <s:1> HSHF diet によって causes される <s:1> スリ スリ <s:1> resistant や fatty liver and liver impairment <s:1> improvement た た. When <s:1> <s:1>, the liver <s:1> みならず, the sinew や, the white adipose tissue における, <s:1> スリ, シグナ and シグナ are hyperactive が and められた. こ の results は, overeating に よ り against fat, type 2 diabetes, NAFLD を show す る メ ラ ノ コ ル チ ン type 4 (Mc4r) either by let body を owe loss し た マ ウ ス の バ ッ ク グ ラ ウ ン ド で も with じ で あ っ た. さ ら に, Albumin - Cre - ERT2 - loxP シ ス テ ム に よ り cropping し た タ モ キ シ フ ェ ン crucial induced liver specific FAS owe loss マ ウ ス を with い た beg で 検, fatty liver combined with type 2 diabetes の pathological が complete し た after に FAS を owe loss さ せ て も イ ン ス リ ン resistance や fatty liver は improve し た の で, 亜 acute The therapeutic effect of による for <s:1> FAS deficiency が shows された.

项目成果

グルカゴン応答性メチル化酵素を介した肝糖新生制御機構

胰高血糖素反应性甲基转移酶介导的肝糖异生控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはアセチル化酵素GCN5を介して肝糖新生を制御する

胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 通过乙酰转移酶 GCN5 控制肝糖异生

• 发表时间: 2022
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;酒井真志人;春日雅人;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはGCN5のメチル化を介して肝糖新生を制御する

胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 通过 GCN5 甲基化控制肝糖异生

• 发表时间: 2023
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏