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Elucidation of the molecular mechanism of excessive fructose intake-induced metabolic disorders using fatty acid synthase-deficient mice

利用脂肪酸合酶缺陷小鼠阐明过量果糖摄入诱发代谢紊乱的分子机制

基本信息

批准号：
22K17790
负责人：
松川隼也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、日本における肥満、2型糖尿病など生活習慣病の罹患者数の増加には「食の欧米化」が深く関わっている。食事が欧米化すると脂質だけでなくショ糖(スクロース)の摂取量が増える。スクロースはブドウ糖(グルコース)と果糖(フルクトース)から成り、フルクトースは主に肝臓で代謝されるが過剰摂取すると、脂肪酸の新規合成(de novo lipogenesis, DNL)により中性脂肪を増やし脂肪肝を起こし、蓄積したジアシルグリセロールなどの脂質によりインスリン抵抗性を惹起するので、脂肪肝合併2型糖尿病の原因の一つである。脂肪酸合成酵素 (fatty acid synthase: FAS)はDNLの中心的な酵素であり、フルクトース摂取過多により肝臓で発現が増加することから、その肝インスリン抵抗性・脂肪肝に対する病因的役割が想定されるが、その役割の詳細は未解明である。本年度は、慢性的な肝臓特異的FAS欠損マウスを欧米における肥満のモデルであるWestern diet(高ショ糖高脂肪食：HSHF食)で飼育した際の肥満・2型糖尿病に関連した代謝表現型や肝臓中の遺伝子発現、血液成分の変化を解析した。FASの欠損によりHSHF食によって惹起されるインスリン抵抗性や脂肪肝、肝障害は改善した。この時、肝臓のみならず骨格筋や白色脂肪組織におけるインスリンシグナルの亢進が認められた。この結果は、過食により肥満、2型糖尿病・NAFLDを呈するメラノコルチン4型受容体(Mc4r)を欠損したマウスのバックグラウンドでも同じであった。さらに、Albumin-Cre-ERT2-loxPシステムにより作製したタモキシフェン誘導性肝臓特異的FAS欠損マウスを用いた検討で、脂肪肝合併2型糖尿病の病態が完成した後にFASを欠損させてもインスリン抵抗性や脂肪肝は改善したので、亜急性のFAS欠損による治療効果が示された。

In recent years, the number of patients with obesity and type 2 diabetes mellitus in Japan has increased the number of patients suffering from dietary omnification. Ometization, fat, sugar, sugar. The production of fructose, fructose and fructose, the generation of fatty acids, and the synthesis of fatty acids (de novo lipogenesis). DNL) the cause of fatty liver associated with type 2 diabetes mellitus is the etiology of fatty liver. Fatty acid synthesis enzyme (fatty acid synthase: FAS) in the center of fatty acid synthesis enzyme (Fatty Acid Synthetical enzyme), the enzyme in the center of Fatty Acid Synthesis enzyme (Fatty Acid Synthetase: Fatty Acid Synthetase) has been extracted from the center of fatty acid synthesis enzyme (Fatty Acid Synthesis enzyme: FAS). In the center of fatty acid synthesis enzyme (Fatty Acid Synthesis enzyme), the enzyme and the enzyme in the center of fatty acid synthesis enzyme (Fatty Acid Synthetase: Fatty Acid Synthetical enzyme) have been taken too much. This year's chronic liver disease is characterized by FAS deficiency, omega diet, fat diet, Western diet (high-sugar, high-fat diet: HSHF diet), obesity, type 2 diabetes, diabetes mellitus, type 2 diabetes, liver disease, and blood composition analysis. FAS is suffering from fatty liver and liver disorders caused by poor HSHF diet. At the same time, the liver tissue, bone marrow, white fat tissue, bone tissue, white fat tissue, white fat tissue, white The results showed that the patients with type 2 diabetes mellitus (NAFLD) were suffering from diabetes, and the type 2 diabetes mellitus (NAFLD) showed abnormal tolerance (Mc4r). The symptoms of FAS in patients with idiopathic liver disease were significantly higher than those in patients with type 2 diabetes mellitus (type 2 diabetes mellitus). The symptoms of FAS, fatty liver, fatty liver and fatty liver.