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Elucidation of the molecular mechanism of excessive fructose intake-induced metabolic disorders using fatty acid synthase-deficient mice

利用脂肪酸合酶缺陷小鼠阐明过量果糖摄入诱发代谢紊乱的分子机制

基本信息

批准号：
22K17790
负责人：
松川隼也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、日本における肥満、2型糖尿病など生活習慣病の罹患者数の増加には「食の欧米化」が深く関わっている。食事が欧米化すると脂質だけでなくショ糖(スクロース)の摂取量が増える。スクロースはブドウ糖(グルコース)と果糖(フルクトース)から成り、フルクトースは主に肝臓で代謝されるが過剰摂取すると、脂肪酸の新規合成(de novo lipogenesis, DNL)により中性脂肪を増やし脂肪肝を起こし、蓄積したジアシルグリセロールなどの脂質によりインスリン抵抗性を惹起するので、脂肪肝合併2型糖尿病の原因の一つである。脂肪酸合成酵素 (fatty acid synthase: FAS)はDNLの中心的な酵素であり、フルクトース摂取過多により肝臓で発現が増加することから、その肝インスリン抵抗性・脂肪肝に対する病因的役割が想定されるが、その役割の詳細は未解明である。本年度は、慢性的な肝臓特異的FAS欠損マウスを欧米における肥満のモデルであるWestern diet(高ショ糖高脂肪食：HSHF食)で飼育した際の肥満・2型糖尿病に関連した代謝表現型や肝臓中の遺伝子発現、血液成分の変化を解析した。FASの欠損によりHSHF食によって惹起されるインスリン抵抗性や脂肪肝、肝障害は改善した。この時、肝臓のみならず骨格筋や白色脂肪組織におけるインスリンシグナルの亢進が認められた。この結果は、過食により肥満、2型糖尿病・NAFLDを呈するメラノコルチン4型受容体(Mc4r)を欠損したマウスのバックグラウンドでも同じであった。さらに、Albumin-Cre-ERT2-loxPシステムにより作製したタモキシフェン誘導性肝臓特異的FAS欠損マウスを用いた検討で、脂肪肝合併2型糖尿病の病態が完成した後にFASを欠損させてもインスリン抵抗性や脂肪肝は改善したので、亜急性のFAS欠損による治療効果が示された。

In recent years, Japan has experienced an increase in the number of people suffering from type 2 diabetes mellitus and lifestyle diseases, and the "Europeanization of food" has become a deep concern. The amount of sugar in the diet is increased. The formation and accumulation of fructose and fructose in fatty acids and the metabolism of fatty acids in the liver, de novo lipogenesis (DNL) in fatty acids and fatty liver, and the formation and accumulation of fatty acids in fatty liver and the resistance of fatty liver to type 2 diabetes. Fatty acid synthase (FAS) is an enzyme in the center of DNL, which increases the production of fatty acids in the liver. This year, chronic liver-specific FAS deficiency, obesity, type 2 diabetes mellitus, metabolic phenotype, liver protein development, and blood composition analysis were reported. FAS-induced fatty liver disease and liver dysfunction This time, the liver tissue and white adipose tissue are not recognized. The results were as follows: obesity, type 2 diabetes, NAFLD, type 4 receptor (Mc4r), and obesity. In addition, Albumin-Cre-ERT2-loxP therapy was used to investigate FAS deficiency in patients with fatty liver and type 2 diabetes mellitus.