タイプIII分泌機構阻害活性に着目した抗感染症薬の創製

以III型分泌机制抑制活性为重点的抗感染药物的创制

• 批准号: 18790022
• 负责人: 廣瀬 友靖
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kitasato Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790022/
• 关键词: Type III分泌機構; guadionmine; 全合成; 抗感染症薬; Click Chemistry; TypeIII分泌機構; guadinomine

Type III分泌機構を特異的に阻害する化合物は、抗菌性を主体とした従来の抗生物質とは異なり、殺菌せずに病原性グラム陰性細菌の感染過程を防ぎ、菌交代症や薬剤耐性菌出現の問題を克服した新規抗感染症薬への展開が期待される。北里研究所において単離されたGuadinomine類は、Type III分泌機構依存的な赤血球溶血作用に対し強力な阻害活性を示し、Type III分泌機構に特異的な阻害剤として期待される。これらの化合物は天然からの供給が極微量であることから、ペプチド部分(L-Ala-L-Val)を除く相対ならびに絶対構造が不明であった。このような背景から、新規な抗感染症薬の創製を指向し、量的供給及び絶対構造決定を目的に不斉全合成を始めた。平成18年度においてはその生合成中間体であり2つの不斉炭素を有するKO1-0509 B化合物の4種の立体異性体を不斉全合成し、天然物と比較することでその絶対立体構造を決定した。平成19年度では立体不明な6つの不斉炭素を有するGuadinomineCのピペラジノン部分について、モデル化合物の合成を行うことで、ピペラジノン部分の構築法の確立ならびに絶対構造の推測を行い、その結果Guadinomine C_2のピペラジノン部分の絶対構造を3S,5S,6Sと推測した。次に推測したピペラジノンの立体配置を有するGuadinomine C_2の不斉全合成を達成し、その結果、天然物Guadinomine C_<22>の絶対構造を3S,5S,6S,2'S,3'R,4"R,2'"S,2""Sと決定した。さらに上記で決定したGuadinomine C_2の絶対構造を参考に、強力なType III分泌機構阻害活性を有するGuadinomine Bの全合成も達成し、Guadinomine Bの絶対構造を2S,3S,6R,7S,4'R,2"S,2'"Sと決定した。この全合成による化合物供給により詳細な生物活性試験の研究が開始されている。

Type III secretion mechanism specific inhibition of compounds, antimicrobial agents, antibiotics, antibiotics, pathogens, negative bacteria infection process prevention, bacterial replacement and the emergence of drug-resistant bacteria to overcome the new anti-infectious agents development is expected. The Kitasato Research Institute has prepared guadinomine-like compounds that are dependent on Type III secretion mechanisms for potent inhibitory activity against hemolysis, while Type III secretion mechanism-specific inhibitory agents are expected. The natural supply of these compounds is unknown, except for the L-Ala-L-Val fraction. The background of this new regulation is the creation of anti-infective drugs, the supply of quantity and the determination of the structure of the target. In 2018, four stereoisomers of KO1 - 0509B compound were synthesized and compared with natural compounds, and their stereostructures were determined. In 2019, the structure of Guadinomine C_2 was estimated by 3S,5S,6S. The structure of Guadinomine C_2 was estimated by 3S. It is speculated that the stereo configuration of Guadinomine C_2 has been completely synthesized, and the structure of natural Guadinomine C_2 <22>is determined by 3S,5S,6S, 2'S, 3'R,4"R, 2'"S,2""S. In addition, the structure of Guadinomine C_2 was determined by the reference, strong Type III secretion mechanism and inhibition activity of Guadinomine B. The structure of Guadinomine B was determined by 2S,3S, 6R,7S, 4'R,2"S,2"S. The study on the supply of these compounds for total synthesis and detailed biological activity tests has begun.

项目成果

Synthesis of the oxa-bridged octalin system of two anti-anaerobic antibiotics, luminamicin and lustromycin

两种抗厌氧抗生素鲁米霉素和光霉素的氧杂桥辛烷醇系统的合成

• 发表时间: 2007
• 期刊: Tetrahedron Letters 48
• 作者: Toshiaki Sunazuka;Masaki Handa;Tomoyasu Hirose;Takanori Matsumaru;Yuko Togashi;Kaoru Nakamura;Yuzuru Iwai;Satoshi Omura
• 通讯作者: Satoshi Omura

Design and synthesis via click chemistry of 8, 9-anhydroerythromycin A6, 9-hemiketal analogues with anti-MRSA and-VSE activity

通过点击化学设计和合成具有抗 MRSA 和 VSE 活性的 8, 9-脱水红霉素 A6, 9-半缩酮类似物

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17
• 作者: Akihiro Sugawara;Toshiaki Sunazuka. Tomoyasu Hirose;Kenichiro Nagai;Yukie Yamaguchi;Hideaki Hanaki;K. Barry Sharpless;Satoshi Omura
• 通讯作者: Satoshi Omura