ライブラリー指向型イベルメクチン全合成法の確立と誘導体創製研究

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Avermectin(AVM)は、当研究所において単離された抗寄生虫・殺虫活性を示すマクロライド系天然物である。これまでにIvermectin (IVM)を含む10種以上のAVM誘導体が開発され、抗感染症薬や抗寄生虫薬、農薬として全世界で利用されている。近年、世界規模の研究と膨大な臨床データから、AVM類がSARS-CoV-2等に対する抗ウイルス活性や、抗寄生虫、抗菌、抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。当研究所ではこれまでに天然物を用いて1000種以上のAVM誘導体の合成を行い、独自の活性評価系を用いた創薬研究を展開してきた。その過程で各新作用の構造活性相関は、既知の抗寄生虫・殺虫活性とは異なることが判明している。一方で、AVM類の構造的複雑さから、既存薬を含めた誘導体はいずれも天然物からの半合成か生産菌の遺伝子操作によってのみ導かれている。本手法は既知の抗寄生虫・殺虫薬の開発には有効だが、母骨格の変換や官能基選択的な変換に限界があるため、新作用の構造活性相関の解明には至っていない。また、既にAVM B1aの全合成例は複数報告されているが、いずれの合成法は多段階を要した直線的な経路であり、総工程数が50工程を超えているためAVM類の全合成を基盤とした誘導化の現実的ではない。本研究ではメクチン関連化合物のライブラリー構築の基盤が可能となる、IVMの効率的全合成法の確立を検討している。その合成戦略は、IVMを最終段階でグリコシル化と分子内カップリングにより導くものとし、そのコア骨格であるアグリコンを3つのフラグメント（ビニルヨージド1、スルホン2、β-ラクトン3）に分割し、それぞれを拡散的に合成した後、ビスエポキシドを介したカスケード反応により3成分を連結する方法である。本年度はビニルヨージド1、スルホン2の合成とそれらのカップリング法の確立に成功した。