生体防御におけるアディポネクチンの生理的意義およびそのメカニズムの解明

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マクロファージあるいは破骨細胞分化におけるアディポネクチンの機能解析を行った。まず、マウス骨髄細胞の破骨細胞分化の系を用いて、精製したヒト血清由来の各種アディポネクチンの効果を検討した。その結果、1ng/ml HMWアディポネクチンで十分破骨細胞分化抑制効果を示すこと、また、5ng/mlの濃度にするとTrimerアディポネクチンでも抑制効果があることを見出した。一方、Hexamarあるはグロブラーアディポネクチンでは分化抑制効果は認められなかった。次に、阻害作用はどの時期に起こるのかを様々な条件で検討した結果、分化抑制作用はアディポネクチン刺激3時間のみで十分なことが明らかになった。すなわち、アディポネクチンによる破骨細胞分化抑制作用はアディポネクチン刺激初期に起こる細胞内変化が重要であることが考えられた。また、破骨細胞分化のマスター転写因子であるNFATc1あるいは破骨細胞分化を抑制する分子として知られるIFN-βの発現変動を検討した。その結果、アディポネクチン刺激によりNFATc1の遺伝子発現の抑制、核内移行の抑制が認められた。一方で、IFN-β発現はアディポネクチン刺激後顕著に増加することを見出した。さらに、髄由来マクロファージをHMW型アディポネクチン単独、RANKL単独、HMW型アディポネクチン+RANKL刺激3時間後の遺伝子発現変化をGeneChip法にて検討した。その結果、IL-1、IL-6、TNFαなどのサイトカインやMIP-1α、CXCL9などのケモカイン、COX-2、mPGES-1などの炎症に関わる遺伝子群がアディポネクチン刺激により顕著に減少していることを見出した。現在、マクロファージにおけるアディポネクチン機能に関わる候補遺伝子あるいは破骨細胞分化抑制作用を有する新規遺伝子の同定および機能解析を行っている。