Ras依存的non-apoptoticプログラム細胞死の制御に関わる分子機構

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本研究課題ではRas依存的non-apoptoticプログラム細胞死のin vitroモデル実験系を用いてRas活性化からnon-apoptotic細胞死に至るシグナル伝達の制御機構について検討を行っている。これまでにRas依存的non-apoptotic細胞死の制御にRhoファミリータンパク質が関与している可能性を明らかにしてきたが、これとは別に種々の細胞内シグナル伝達因子に対する阻害剤等を用いてこのような細胞死の制御に関わる分子のさらなる同定を試みた。その過程で、これまでにRas依存的に活性化されることが明らかにされており、かつnon-apoptoticプログラム細胞死への関与も指摘されているc-Jun N-terminal kinase(JNK)に着目し、Ras依存的non-apoptotic細胞死制御への関与の可能性について検討を行った。その結果、Rasによりnon-apoptotic細胞死が誘導される過程でJNKが活性化されていること、ならびに同じRasでも細胞死誘導能を持たない不活性型のRasによってはJNKが活性化されていないことが確認された。次いでこのようなRas依存的なJNKの活性化がRasによるnon-apoptotic細胞死誘導に必要か否かを明らかにするためJNKの特異的阻害薬を用いて検討を行ったところ、JNKの活性抑制の程度と平行する形でRas依存的細胞死が抑制されることが明らかになった。これらの所見はJMKがRas依存的non-apoptoticプログラム細胞死の細胞死シグナル伝達において重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。