リチウムシグナルと概日リズムからみたそううつ病病態への分子的アプローチ

概日リズムは、行動リズムや生理機能、さらに精神状態にも関与すると言われている基本的生命現象である。うつ病などの感情障害は、統合失調症と並んで主要な精神疾患の1つであり、従来より、感情障害と概日リズムの関係が示唆されている。古くから双極性障害の気分安定薬として知られているリチウムはGlycogen synthase kinase3β(GSK3β)の阻害剤でもあることが知られている。これまでにGSK3βは、いくつかの時計タンパクをリン酸化することより概日リズムに関与すること、また、マウスにリチウムを投与した結果、行動リズムの位相が後退することが報告されている。これらのことより、リチウムにおける感情障害治療効果は、体内時計同調機構にも影響を与え、感情障害と概日リズムを関連づけているのではないかと考えられる。我々は、うつ病モデル動物である学習性無カラットを作成し、回避行動が著しく低下したものをLHラットとして行動リズムを測定した。その結果、LHラットではコントロールラットより概日リズム周期が短くなる傾向が見られた。LHラットにリチウムやSSRIであるFluoxetineを投与した結果、回避行動を示すなどのうつ状態からの回復がみられ、行動リズムも長周期を示した。また、LHラットの前脳においてGSK3βのリン酸化が減少していることが見い出された。さらに我々は、LHラット由来の線維芽細胞を培養することに成功し、in vitroリズムモニター系を用いて細胞リズムを測定した。驚くべきことに、LHラット由来細胞は行動リズムに対応して同時に短周期になっていることが明らかになった。これらのことより、うつ病などの感情障害と概日リズムはGSK3βを介して関連している可能性が示唆される。

概日リズムは、行動リズムや生理機能、さらに精神状態にも関与すると言われている基本的生命現象である。うつ病などの感情障害は、統合失調症と並んで主要な精神疾患の1つであり、従来より、感情障害と概日リズムの関係が示唆されている。古くから双極性障害の気分安定薬として知られているリチウムはGlycogen synthase kinase3β(GSK3β)の阻害剤でもあることが知られている。これまでにGSK3βは、いくつかの時計タンパクをリン酸化することより概日リズムに関与すること、また、マウスにリチウムを投与した結果、行動リズムの位相が後退することが報告されている。これらのことより、リチウムにおける感情障害治療効果は、体内時計同調機構にも影響を与え、感情障害と概日リズムを関連づけているのではないかと考えられる。我々は、うつ病モデル動物である学習性無カラットを作成し、回避行動が著しく低下したものをLHラットとして行動リズムを測定した。その結果、LHラットではコントロールラットより概日リズム周期が短くなる傾向が見られた。LHラットにリチウムやSSRIであるFluoxetineを投与した結果、回避行動を示すなどのうつ状態からの回復がみられ、行動リズムも長周期を示した。また、LHラットの前脳においてGSK3βのリン酸化が減少していることが見い出された。さらに我々は、LHラット由来の線維芽細胞を培養することに成功し、in vitroリズムモニター系を用いて細胞リズムを測定した。驚くべきことに、LHラット由来細胞は行動リズムに対応して同時に短周期になっていることが明らかになった。これらのことより、うつ病などの感情障害と概日リズムはGSK3βを介して関連している可能性が示唆される。