正常組織幹細胞を指標とするがん幹細胞特定マウスモデルの構築

以正常组织干细胞为指标构建癌症干细胞特异性小鼠模型

• 批准号: 18790268
• 负责人: 仲 一仁
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790268/
• 关键词: がん; がん幹細胞; 動物モデル

がんには増殖するがん細胞の供給源となるがん幹細胞が少数存在し,がんの転移,浸潤,播種や薬剤耐性の再発の原因となる可能性が指摘されている.このがん幹細胞を個体内で標識し,同定する技術は,がん幹細胞を標的とするがん治療法を開発するうえで必要不可欠である.このようながん幹細胞を同定可能な動物モデルを作出するため,平成18年度は正常組織幹細胞で特異的に発現誘導される遺伝子のプロモーター/エンハンサー領域の下流でgreen fluorescence protein(GFP)を発現するトランスジェニック(Tg)マウスを樹立し,このTgマウスシステムを用いてマウス急性骨髄性白血病モデルにおける白血病幹細胞の同定を試みた.平成19年度は,このマウス急性骨髄性白血病モデルの白血病幹細胞において正常組織幹細胞発現遺伝子が高発現していることを見いだした.この正常組織幹細胞発現遺伝子の白血病幹細胞における発現意義を解明するため,RNA干渉法による発現抑制を検討した.その結果,この遺伝子の発現抑制によって白血病幹細胞のin vitroでの増殖能の低下,並びにin vivoでの白血病発症の遅延を認めた.従って,この正常組織幹細胞発現遺伝子が白血病幹細胞の増殖に重要な役割を担っている可能性がある.一方,白血病幹細胞が薬剤耐性の再発に関与しているか検討するため,白血病を発症したマウスに抗がん剤5-FUの投与を行った.その結果,白血病再発時に白血病幹細胞集団の著しい増殖を認め,白血病幹細胞が白血病再発の原因となる可能性が示唆された.以上のような結果から,このTgマウスを用いた白血病幹細胞同定システムは白血病幹細胞の特性を解析する上で有用であると考えられる.

少数癌症干细胞提供了增殖的癌细胞来源，并且已经指出，它可能导致癌症转移，侵袭，传播和耐药性的复发。在个体中标记和鉴定癌症干细胞的技术对于开发针对癌症干细胞的癌症治疗至关重要。为了创建一个可以鉴定出这种癌症干细胞的动物模型，在2006年，绿色荧光位于正常组织干细胞中特异性诱导的基因的启动子/增强子区域的下游。我们建立了一种表达蛋白质（GFP）的转基因（TG）小鼠，并尝试使用该TG小鼠系统鉴定小鼠急性髓样白血病模型中的白血病干细胞。在2007年，我们发现在这种小鼠急性髓样白血病模型中，正常组织干细胞表达基因在白血病干细胞中高度表达。为了阐明正常组织干细胞表达基因在白血病干细胞中的重要性，我们研究了使用RNA干扰法对表达的抑制。结果，该基因的基因表达抑制降低了白血病干细胞体外以及白血病发作的增殖能力，在体内延迟。因此，该表达正常组织干细胞的基因可能在白血病干细胞增殖中起重要作用。另一方面，为了研究白血病干细胞是否参与反复耐药性，将抗癌药物5-FU用于白血病小鼠。结果，在白血病复发期间观察到白血病干细胞种群的增殖，表明白血病干细胞可能引起白血病复发。从上述结果中可以认为，使用TG小鼠的白血病干细胞识别系统可用于分析白血病干细胞的特征。