Role of omega-3 fatty acid metabolism in cancer stem cells

omega-3脂肪酸代谢在癌症干细胞中的作用

• 批准号: 21K19353
• 负责人: 仲 一仁
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19353/
• 关键词: オメガ3脂肪酸; DHA代謝; CML幹細胞; Gタンパク質共役受容体; がん幹細胞; V-ATPase; ピノサイトーシス

長鎖脂肪酸のうち，炭素末端のn-3位に二重結合をもつ不飽和脂肪酸はオメガ3脂肪酸と呼ばれている．哺乳動物はこのオメガ3脂肪酸を生合成できないため，体外から摂取しなければならない必須脂肪酸に位置付けられている．近年のリピドミクス解析の技術進展により様々な脂質代謝産物の研究が進められているが，オメガ3脂肪酸代謝の意義は研究途上である．一方，慢性骨髄性白血病 (CML)患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)の開発によって飛躍的に向上したが，TKI治療後の再発が問題となっている．CML幹細胞は非常に多くのCML細胞を生み出す能力と，TKI抵抗性を併せ持つ細胞であり，TKI治療後に残存した CML幹細胞は再発の原因となることが知られている．研究代表者仲は，マウスモデルより純化したCML幹細胞のリピドミクス解析を実施し，DHAやその代謝産物が高度に蓄積していることを発見した．これらの結果から，『オメガ3脂肪酸代謝はCML幹細胞の制御に重要な役割を担っているのではないか』と着想した．本研究では, CMLのマウスモデルを用い，DHAやDHA代謝産物によるCML幹細胞の制御メカニズムを解析して，生体内でのCML幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義を解明することを目的とした研究を実施している．これまでに，CML幹細胞の遺伝子発現解析を行い，DHAの代謝亢進と相関する下流の候補遺伝子を探索した．その結果，CML幹細胞では，Gタンパク質共役受容体の遺伝子発現が亢進していることを見出した．Gタンパク質共役受容体は様々な脂質分子の受容体として機能すると考えられており，CML幹細胞においてDHA代謝産物のシグナル伝達に関わることが想定される．そこで，令和4年度は，Gpr82のノックアウトマウスを導入して，in vitroにおけるCML幹細胞の機能解析を行なった．

Long-locked fatty acids, double binding at the n-3 position of the carbon end, unsaturated fatty acids 3 fatty acids. Mammals are responsible for the synthesis of essential fatty acids in vitro. In recent years, the technical progress of lipid metabolism analysis has made progress in the study of lipid metabolites, and the significance of fatty acid metabolism has been studied. On the one hand, the life expectancy of patients with chronic osteopathic leukemia (CML) has improved dramatically in the development of TKI inhibitors, and the problem of recurrence after TKI treatment has been solved.CML stem cells have a very large number of CML cell production capacity, TKI resistance and cell maintenance, and the reasons for the survival of CML stem cells after TKI treatment are known. The study's representative said that the purification of CML stem cells and the analysis of DHA metabolites were highly accumulated. 3 Fatty acid metabolism plays an important role in CML stem cell control. The purpose of this study is to elucidate the role of DHA metabolites in the regulation of CML stem cells and the significance of fatty acid metabolism in the maintenance of CML stem cells in vivo. Therefore, the gene expression analysis of CML stem cells is in progress, and the candidate genes related to DHA metabolism are explored. As a result, it has been shown that CML stem cells are hyperactive as receptors of GTANPKK receptors. GTANPKK receptors are receptors and functions of lipid molecules. Therefore, it is possible that CML stem cells are involved in the expression of DHA metabolites. Gpr82 is introduced in vitro to analyze the function of CML stem cells.

项目成果

GILO Foundation, GILO研究所(韓国)

GILO 基金会、GILO 研究所（韩国）

プリンセスマーガレットがんセンター(カナダ)

玛格丽特公主癌症中心（加拿大）

The lysophospholipid metabolism enzyme Gdpd3 maintains chronic myelogenous leukemia stem cells

溶血磷脂代谢酶Gdpd3维持慢性粒细胞白血病干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: 石橋公二朗;新城恵子;近藤 豊;平田英周.;Kazuhito Naka
• 通讯作者: Kazuhito Naka

CML幹細胞の脂質代謝メカニズム

CML干细胞的脂质代谢机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 高橋智聡;Paing Linn;曽我朋義;河野晋;仲 一仁
• 通讯作者: 仲 一仁

Lipid Metabolism Specific to CML Stem Cells

CML 干细胞特有的脂质代谢

• 发表时间: 2021
• 作者: 張智恒;村中勇人;友杉充宏;河野晋;高橋智聡;近藤 豊.;Kazuhito Naka
• 通讯作者: Kazuhito Naka