Role of omega-3 fatty acid metabolism in cancer stem cells

omega-3脂肪酸代谢在癌症干细胞中的作用

基本信息

批准号：
21K19353
负责人：
仲一仁
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

長鎖脂肪酸のうち，炭素末端のn-3位に二重結合をもつ不飽和脂肪酸はオメガ3脂肪酸と呼ばれている．哺乳動物はこのオメガ3脂肪酸を生合成できないため，体外から摂取しなければならない必須脂肪酸に位置付けられている．近年のリピドミクス解析の技術進展により様々な脂質代謝産物の研究が進められているが，オメガ3脂肪酸代謝の意義は研究途上である．一方，慢性骨髄性白血病 (CML)患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)の開発によって飛躍的に向上したが，TKI治療後の再発が問題となっている．CML幹細胞は非常に多くのCML細胞を生み出す能力と，TKI抵抗性を併せ持つ細胞であり，TKI治療後に残存した CML幹細胞は再発の原因となることが知られている．研究代表者仲は，マウスモデルより純化したCML幹細胞のリピドミクス解析を実施し，DHAやその代謝産物が高度に蓄積していることを発見した．これらの結果から，『オメガ3脂肪酸代謝はCML幹細胞の制御に重要な役割を担っているのではないか』と着想した．本研究では, CMLのマウスモデルを用い，DHAやDHA代謝産物によるCML幹細胞の制御メカニズムを解析して，生体内でのCML幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義を解明することを目的とした研究を実施している．これまでに，CML幹細胞の遺伝子発現解析を行い，DHAの代謝亢進と相関する下流の候補遺伝子を探索した．その結果，CML幹細胞では，Gタンパク質共役受容体の遺伝子発現が亢進していることを見出した．Gタンパク質共役受容体は様々な脂質分子の受容体として機能すると考えられており，CML幹細胞においてDHA代謝産物のシグナル伝達に関わることが想定される．そこで，令和4年度は，Gpr82のノックアウトマウスを導入して，in vitroにおけるCML幹細胞の機能解析を行なった．

在长链脂肪酸中，在碳末端N-3位置具有双键的不饱和脂肪酸称为omega-3脂肪酸。由于哺乳动物无法生物合成这些omega-3脂肪酸，因此它们被定位为必须从体外取出的必需脂肪酸。脂质组学分析的最新技术进步导致了对各种脂质代谢产物的研究，但是目前正在研究Omega-3脂肪酸代谢的重要性。另一方面，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展，慢性髓样白血病（CML）患者的重要预后已大大改善，但是TKI治疗后的复发是一个问题。 CML干细胞是具有产生大量CML细胞并具有TKI耐药性的能力的细胞，众所周知，TKI处理后仍保留的CML干细胞会导致复发。研究人员对从小鼠模型纯化的CML干细胞进行了脂科学分析，发现DHA及其代谢产物的积累很高。这些结果表明“ omega-3脂肪酸代谢可能在调节CML干细胞中起重要作用。”在这项研究中，我们使用了CML小鼠模型进行了一项研究，通过DHA和DHA代谢产物分析了CML干细胞的机制，并阐明了omega-3脂肪酸代谢在维持CML干细胞中的维持中的重要性。到目前为止，已经对CML干细胞的基因表达分析进行了搜索与DHA代谢增加相关的下游候选基因。结果，我们发现CML干细胞中G蛋白偶联受体的基因表达增加。 G蛋白偶联受体被认为是各种脂质分子的受体，预计将参与CML干细胞中DHA代谢产物的信号传导。因此，在2022年，我们引入了GPR82敲除小鼠，并在体外分析了CML干细胞的功能分析。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

GILO Foundation, GILO研究所(韓国)

GILO 基金会、GILO 研究所（韩国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

プリンセスマーガレットがんセンター(カナダ)

玛格丽特公主癌症中心（加拿大）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

GILO Foundation, GILO研究所/成均館大学校サムスン医療センター(韓国)

GILO 基金会、GILO 研究所/成均馆大学三星医疗中心（韩国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The lysophospholipid metabolism enzyme Gdpd3 maintains chronic myelogenous leukemia stem cells

溶血磷脂代谢酶Gdpd3维持慢性粒细胞白血病干细胞

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
石橋公二朗;新城恵子;近藤豊;平田英周.;Kazuhito Naka
通讯作者：
Kazuhito Naka

CML幹細胞の脂質代謝メカニズム

CML干细胞的脂质代谢机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
高橋智聡;Paing Linn;曽我朋義;河野晋;仲　一仁
通讯作者：
仲　一仁

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仲一仁其他文献

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DOI：
发表时间：
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通讯作者：
仲一仁