Role of omega-3 fatty acid metabolism in cancer stem cells

長鎖脂肪酸のうち，炭素末端のn-3位に二重結合をもつ不飽和脂肪酸はオメガ3脂肪酸と呼ばれている．哺乳動物はこのオメガ3脂肪酸を生合成できないため，体外から摂取しなければならない必須脂肪酸に位置付けられている．近年のリピドミクス解析の技術進展により様々な脂質代謝産物の研究が進められているが，オメガ3脂肪酸代謝の意義は研究途上である．一方，慢性骨髄性白血病 (CML)患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)の開発によって飛躍的に向上したが，TKI治療後の再発が問題となっている．CML幹細胞は非常に多くのCML細胞を生み出す能力と，TKI抵抗性を併せ持つ細胞であり，TKI治療後に残存した CML幹細胞は再発の原因となることが知られている．研究代表者仲は，マウスモデルより純化したCML幹細胞のリピドミクス解析を実施し，DHAやその代謝産物が高度に蓄積していることを発見した．これらの結果から，『オメガ3脂肪酸代謝はCML幹細胞の制御に重要な役割を担っているのではないか』と着想した．本研究では, CMLのマウスモデルを用い，DHAやDHA代謝産物によるCML幹細胞の制御メカニズムを解析して，生体内でのCML幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義を解明することを目的とした研究を実施している．これまでに，CML幹細胞の遺伝子発現解析を行い，DHAの代謝亢進と相関する下流の候補遺伝子を探索した．その結果，CML幹細胞では，Gタンパク質共役受容体の遺伝子発現が亢進していることを見出した．Gタンパク質共役受容体は様々な脂質分子の受容体として機能すると考えられており，CML幹細胞においてDHA代謝産物のシグナル伝達に関わることが想定される．そこで，令和4年度は，Gpr82のノックアウトマウスを導入して，in vitroにおけるCML幹細胞の機能解析を行なった．

長鎖脂肪酸のうち，炭素末端のn-3位に二重結合をもつ不飽和脂肪酸はオメガ3脂肪酸と呼ばれている．哺乳動物はこのオメガ3脂肪酸を生合成できないため，体外から摂取しなければならない必須脂肪酸に位置付けられている．近年のリピドミクス解析の技術進展により様々な脂質代謝産物の研究が進められているが，オメガ3脂肪酸代謝の意義は研究途上である．一方，慢性骨髄性白血病 (CML)患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)の開発によって飛躍的に向上したが，TKI治療後の再発が問題となっている．CML幹細胞は非常に多くのCML細胞を生み出す能力と，TKI抵抗性を併せ持つ細胞であり，TKI治療後に残存した CML幹細胞は再発の原因となることが知られている．研究代表者仲は，マウスモデルより純化したCML幹細胞のリピドミクス解析を実施し，DHAやその代謝産物が高度に蓄積していることを発見した．これらの結果から，『オメガ3脂肪酸代謝はCML幹細胞の制御に重要な役割を担っているのではないか』と着想した．本研究では, CMLのマウスモデルを用い，DHAやDHA代謝産物によるCML幹細胞の制御メカニズムを解析して，生体内でのCML幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義を解明することを目的とした研究を実施している．これまでに，CML幹細胞の遺伝子発現解析を行い，DHAの代謝亢進と相関する下流の候補遺伝子を探索した．その結果，CML幹細胞では，Gタンパク質共役受容体の遺伝子発現が亢進していることを見出した．Gタンパク質共役受容体は様々な脂質分子の受容体として機能すると考えられており，CML幹細胞においてDHA代謝産物のシグナル伝達に関わることが想定される．そこで，令和4年度は，Gpr82のノックアウトマウスを導入して，in vitroにおけるCML幹細胞の機能解析を行なった．