肝再生医療に向けたES細胞から肝細胞への分化機構の解明

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重症肝疾患の治療法の一つとして、幹細胞を用いて肝臓を再構築させる再生医療の実現が望まれる。このような肝再生医療の実現化には、肝幹細胞であると推定されるオーバル細胞、および胚性幹細胞(ES細胞)から、成熟肝細胞への分化機構を解明することが重要であると考え、これらの細胞に発現する細胞間相互作用分子に着目した解析を行っている。一方、我々は以前にラットOncostatin M(Osm)遺伝子の単離に成功し、オーバル細胞からの肝細胞分化を誘導する重要因子であることを見出した経緯から、次にin vivoの肝再生過程を利用してOSMの機能を解析する目的で、肝障害モデルラットへのOsm遺伝子治療を行った。Dimethylnitrosamine(DMN)投与によって肝障害を誘発したラットにOsm cDNAを繰り返し導入すると、肝障害や線維化の改善が認められ、このとき肝細胞の増殖が促進されるとともにアポトーシスが有意に抑制されていることが示された。DMNは肝細胞の壊死およびアポトーシスを誘導する発癌剤であるが、Osm遺伝子を事前に発現させておくと、DMNによって誘発される細胞毒性が抑制され、また、DMN投与後にOsm遺伝子を発現させると肝再生が誘導された。OSM受容体はオーバル細胞およびES細胞において発現していることから、これらの細胞へのOsm遺伝子導入およびOSM受容体発現の制御により、成熟肝細胞への分化と分化誘導後の肝細胞増殖促進がともに実現できると考え、さらなる検討を行っている。また、肝障害に対する庇護作用および再生促進効果を有するOSMは、肝再生医療を含めた肝疾患治療において重要な因子となり得る可能性が強く示唆される。