ケモカインMCP-1が誘導する肝癌自殺遺伝子治療の再発予防効果の検討

趋化因子MCP-1诱导的肝癌自杀基因治疗的复发预防效果考察

• 批准号: 18790450
• 负责人: 土山 智也
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790450/
• 关键词: 癌遺伝子治療; 単球走化因子; 自殺遺伝子; 肝細胞癌; マクロファージ; アデノウイルスベクター; 自殺遣伝子; ナチュラルキラー細胞

これまでの研究により、自殺遺伝子(HSV-tk)と単球走化因子(MCP-1)を発現するアデノウイルスベクターを作製し、MCP-1産生量によって抗腫瘍効果が顕著に変化することを報告した(Cancer Gene Ther. 2003, J. Immunol. 2007)。MCP-1は抗腫瘍効果と腫瘍増殖の相反する作用を示すことが報告されており、臨床応用をめざした至適投与量に関する詳細な検討はなされていない。そこで今年度は、肝癌自殺遺伝子治療に併用するMCP-1の投与量とin vitro, in vivoで抗腫瘍免疫の賦活作用について検討した。具体的にはHSV-tk、MCP-1を発現するAd-tk、Ad-MCP1を用いて、Ad-tk濃度を固定した条件下でAd-MCP1の濃度(1,1/10,1/100 dose of Ad-tk)を変化させ、以下の検討を行った。(1)MCP-1産生量の測定。(2)皮下肝癌モデルでの抗腫瘍効果。(3)腫瘍、脾臓でのサイトカインの発現量の検討。(4)活性化マクロファージのサイトカイン産生能の検討。(5)腫瘍再移植に対する抑制効果。結果を以下に示す。Ad-tkとの併用下で、Ad-MCP1の濃度に相関してMCP-1産生量は増加した。Ad-MCP1投与量が1/10以上あれば、高い腫瘍増殖抑制効果を認めた。一方、肝癌再移植に対しては、Ad-MCP1投与量が1/10治療群で高い再発抑制効果を認めた。方法(3),(4)の検討から、これらの治療効果はTh1(IL-12, IL-18)/Th2(IL-10)サイトカインの産生量の差と相関していた。また脾臓において、Ad-MCP1投与量が1/100群<1群<1/10群の順に、NK、T細胞の数が増加していた。至適量のMCP-1の併用によって、マクロファージの活性化を介して高い腫瘍縮小と再発抑制効果が得られたことより、MCP-1が肝癌に対する免疫遺伝子治療の開発に寄与する可能性が示唆された。なお、現在論文(Gene Therapy)投稿中である。

こ れ ま で の research に よ り, suicide but 伝 (HSV tk) と 単 ball go change factor (MCP - 1) を 発 now す る ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を discharge system し, MCP - 1 に よ っ て resistance swollen sores unseen fruit が 顕 the に variations change す る こ と を report し た (Cancer Gene Ther. 2003, J. Immunol. 2007. MCP - 1 は resistance abscess were sharper fruit と swollen swollen sores raised colonization の instead す を る role す こ と が report さ れ て お り, clinical 応 を め ざ し た to optimum cast and quantity に masato す る detailed な beg は 検 な さ れ て い な い. そ こ で our は, suicide but 伝 of liver cancer treatment に and す る MCP - 1 と の cast and quantity in vitro, in vivo で resistance swollen sores immune の activating role に つ い て beg し 検 た. Specific に は HSV tk, MCP - 1 を 発 now す る Ad - tk, Ad - MCP1 を with い て, concentration of Ad - tk を fixed し た で Ad - under the condition of MCP1 の concentrations (1, 1, 1/100 dosed of Ad - tk) を variations change さ せ, the following の 検 line for を っ た. (1) Determination of MCP-1 production <s:1>. (2) The anti-swelling effect of subcutaneous liver cancer モデ で で <s:1>. (3) Abscesses, spleen で, サ, トカ, トカ, 検, occurrence volume 検. (4) The activation of <s:1> 検 ロファ ジ ジ ジ サ トカ トカ <e:1> <s:1> generates energy 検 検. (5) The inhibitory effect of abscess re-transplantation に on する. The result を the following に shows す. When Ad-tkと <s:1> is used in combination, the concentrations of で and Ad-MCP1 <s:1> are に related, and the <s:1> production of てMCP-1 と increases た た. When the dosage of Ad-MCP1 is が1/10 or more あれば, the inhibitory effect on high が abscess proliferation is を recognized めた. One side, liver cancer retransplantation に has an inhibitory effect on the <s:1> recurrence of て て and the <s:1> 1/10 dose of Ad-MCP1 in the treatment group で. Youdaoplaceholder4 recognized めた. Method (3), (4) の 検 please か ら, こ れ ら の treatment services fruit は Th1 (IL - 12, IL - 18)/Th2 (IL - 10) サ イ ト カ イ ン discharge の の phase difference と masato し て い た. ま た splenic に お い て cast and quantity, the Ad - MCP1 が 1/100 group < 1 group < 1/10 group of に の, NK and T cell number の が raised し て い た. To moderate の の MCP - 1 and に よ っ て, マ ク ロ フ ァ ー ジ の activeness を interface し て high narrow い swollen sores と 発 inhibit fruit comes unseen が ら れ た こ と よ り, が MCP - 1 liver に す seaborne る immune heritage 伝 son treatment の open 発 に send す が る possibility in stopping さ れ た. Youdaoplaceholder0, the current paper (Gene Therapy) is being submitted である.

项目成果

Monocyte chemoattractant protein-1 enhanced antitumor effects of suicide gene therapy against hepatocellular carcinoma via activating Th1-polarized immune responses.

单核细胞趋化蛋白-1 通过激活 Th1 极化免疫反应增强自杀基因治疗对肝细胞癌的抗肿瘤作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Tomoya Tsuchiyama;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Prolonged, NK Cell-Mediated Antitumor Effects of Suicide Gene Therapy Combined with Monocyte Chemoattractant Protein-1 against Hepatocellular Carcinoma

• DOI: 10.4049/jimmunol.178.1.574
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: The Journal of Immunology
• 作者: T. Tsuchiyama;Y. Nakamoto;Y. Sakai;Y. Marukawa;M. Kitahara;N. Mukaida;S. Kaneko

Monocyte chemoattractant protein-1 gene deliverly enhances antitumor effects of herpes simplex thymidine kinase/ganciclovir system in a model of colon cancer.

单核细胞趋化蛋白 1 基因递送增强结肠癌模型中单纯疱疹胸苷激酶/更昔洛韦系统的抗肿瘤作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cancer Gene Therapy 13・4
• 作者: T Kagaya;Y Nakamoto;Y Sakai;T Tsuchiyama;N Yagita;N Mukaida;S Kaneko
• 通讯作者: S Kaneko