成人T細胞白血病における遺伝子修復機構の回復による発症予防

通过恢复基因修复机制预防成人T细胞白血病的发病

• 批准号: 18790666
• 负责人: 森本 浩章
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790666/
• 关键词: 成人T細胞白血病; ゲノム不安定性; ヒトミスマッチ修復遺伝子; 遺伝子メチル化

急性型ATL患者検体を用いその全ての症例で複数のMMR遺伝子の発現低下を、特にhMSH2,hPMS1では全例で発現の低下および欠失を確認でき、更にhMSH2,hPMS1において急性型ATL患者検体では蛋白の発現欠失あるいは蛋白量の低下を認めた。更に慢性型ATL患者検体を用いMMR遺伝子の発現低下を解析したところ、急性型に比べ発現低下がやや軽い傾向にあった。急性型全例で発現低下を認めたhMSH2,hPMS1についてその発現低下にmethylationの関与が無いか検討するため、患者ATL細胞に脱メチル化剤である5-aza-2'-deoxycytidineを添加培養しRT-PCR法を用いmRNAの発現回復を検討した。さらにMethylation-specific PCR法を用い、プロモーター領域のメチル化を確認した。hPMS1は検討した4例全例で5-aza-2'-deoxycytidineの濃度依存性にmRNAの発現回復を認めた。また、Methylation-specific PCR法にてhPMS1プロモーター領域のメチル化が確認できた。ATL患者ではMMR遺伝子に発現減弱が認められ、臨床経過が不良な例においてMMR遺伝子発現は低下していた。複数のMMR遺伝子発現低下はATL細胞でのミスマッチ修復機構の破綻から遺伝子不安定性を来たし、それに伴い遺伝子変異の蓄積が起こりATLの発症・病期進展へと進むことが示唆された。MMR遺伝子の発現抑制にはDNAのメチル化が重要な役割をしており、エピジェネティックな異常がより重篤な遺伝子異常を誘導し、ATLにおける異常な遺伝子発現において相互に関連していると考えられる。

In all cases of acute ATL, the presence of multiple MMR proteins was reduced, particularly in hMSH2, hPMS1, and in all cases, the presence of reduced protein was not confirmed, and in particular in hMSH2, hPMS1, the presence of reduced protein was identified in all cases of acute ATL. In addition, MMR gene expression was lower in chronic ATL patients than in acute ATL patients. The acute type of ATL cells were detected by RT-PCR using 5-aza-2'-deoxycytidine as an additive in culture. The Methylation-specific PCR method was used to confirm the classification of the domain. hPMS1 was detected in all 4 cases and 5-aza-2'-deoxycytidine was detected in all 4 cases. Methylation-specific PCR method for hPMS1 identification ATL patients have decreased MMR gene expression, and clinical symptoms have decreased MMR gene expression. Multiple MMR gene expression is reduced in ATL cells, and defects in repair mechanisms are associated with gene instability. MMR gene expression inhibition is an important part of DNA transformation, and it is related to DNA mutation induction, ATL mutation and gene expression.