CD30によるROS-DSBを介したゲノム不安定性とATL病態進展機構の解析

CD30介导的ROS-DSB介导的基因组不稳定性与ATL疾病进展机制分析

• 批准号: 22K15420
• 负责人: 中島 誠
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15420/
• 关键词: CD30 signaling; Chromosomal instability; CD30; CD30L; ATL; HTLV-1; Double strand breaks; Reactive oxygen species; ゲノム不安定性; ROS

申請者らは、成人T細胞白血病（ATL）の病態の進展と共にCD30陽性ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染細胞が増加する傾向を示し、CD30リガンドを介したCD30シグナルは分葉核化、細胞増殖および染色体異常を誘導することから、病態の進行に直接関与し得ることを報告した。本申請研究は、申請者らの最新の研究である活性酸素種によるホジキン細胞およびリード・シュテルンベルグ細胞の分化誘導機構から発想を得ており、CD30を中心としたATLの病態進展機序としてゲノム不安定性の誘導機構を明らかにすることを目的とした。本研究よりCD30シグナルは、CD30発現量依存的に細胞内活性酸素種（ROS）を増加させることが明らかとなった。さらにCD30シグナルはCD30発現量依存的にDNA double-strand breaks（DSBs）を促進し、抗酸化物質の投与によりDSBsの亢進をキャンセルできることが分かった。これらの結果は、CD30シグナルがCD30発限量依存的に細胞内ROSの増加を介して、DSBsが促進することを示す。ATL細胞株および患者検体を用いて、CD30リガンドで長期刺激し、全ゲノム領域の染色体構造をCGH（比較ゲノムハイブリダイゼーション）により比較した。その結果、有意に染色体レベルのGain/Lossを生じた領域が増加していた。抗酸化剤によりGain/Lossの増加がキャンセルされたことから、ROS-DSBsの誘導が、染色体異常を誘導させると考えられる。またこれらの結果は、一部の細胞集団がクローン増殖したことを示す。従って、CD30シグナルはROS-DSBsを介した染色体不安定性を惹起し、その結果クローン増殖を引き起こすと考えられた。DSB repair関連遺伝子に注目すると、ATLでは、病態の進展と共にこれらの遺伝子のLossが増える傾向が見られた。

The applicants showed a trend toward an increase in CD30-positive human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-infected cells along with the progression of the pathology of adult T-cell leukemia (ATL), and that CD30 signals via CD30 ligands can be directly involved in the progression of the pathology, as they induce lobular nucleation, cell proliferation and chromosomal abnormalities.这项申请研究的灵感来自申请人的最新研究，通过活性氧诱导霍奇金细胞和芦苇斯特恩伯格细胞分化的机制，其目的是阐明将基因组不稳定性作为ATL病理进展的机制的机制，主要是CD30。这项研究表明，CD30信号在CD30表达水平的依赖性方面增加了细胞内活性氧（ROS）。此外，发现CD30信号以CD30表达水平依赖性方式促进DNA双链断裂（DSB），并且抗氧化剂可以取消DSB的增加。这些结果表明，DSB通过以CD30极限依赖性方式增加了CD30信号。 ATL细胞系和患者标本用于用CD30配体进行长期刺激，通过CGH比较了整个基因组区域的染色体结构（比较基因组杂交）。结果，产生染色体水平增益/损失的区域数量显着增加。诱导ROS-DSB被认为会引起染色体异常，因为抗氧化剂取消了增益/损失的增加。这些结果还表明，某些细胞群体已在克隆上生长。因此，人们认为CD30信号通过ROS-DSB诱导染色体不稳定性，从而导致克隆生长。当我们专注于DSB修复相关的基因时，我们发现在ATL中，这些基因的丧失随病理条件的进展而增加。

项目成果

Membrane CD30とSoluble CD30の二重解析によるCD30発現評価法の検討

使用膜 CD30 和可溶性 CD30 双重分析检查 CD30 表达评估方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 中島 誠;川俣 豊隆;南谷 泰仁;宇都宮 與;渡邉 俊樹;内丸 薫
• 通讯作者: 内丸 薫

NEDD8 activating enzyme is a novel therapeutic target for HTLV-1-related diseases

NEDD8激活酶是HTLV-1相关疾病的新治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 池辺 詠美;松岡 佐保子;中島 誠;村岡 弘美;吉村 千穂子;山岸 誠;内丸 薫;伊波 英克;浜口 功
• 通讯作者: 浜口 功

RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites.

• DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
• 发表时间: 2022-06-02
• 期刊: Communications biology
• 影响因子: 5.9

The oncogenic driving force of CD30 signaling-induced chromosomal instability in disease progression of adult T-cell leukemia/lymphoma

CD30信号诱导的染色体不稳定性在成人T细胞白血病/淋巴瘤疾病进展中的致癌驱动力

• 发表时间: 2022
• 作者: Makoto Nakashima;Atae Utsunomiya;Toshiki Watanabe;Ryouichi Horie;Kaoru Uchimaru
• 通讯作者: Kaoru Uchimaru

ATL における CD30 発現機構の解析

ATL中CD30表达机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 瀬賀 亜里沙;中島 誠;山岸 誠;水池 潤;宇都宮 與;渡邉 俊樹;内丸 薫
• 通讯作者: 内丸 薫