神経栄養因子を用いたリソソーム蓄積症神経変性治療法の開発

利用神经营养因子开发溶酶体贮积病的神经退行性治疗

基本信息

批准号：
18790719
负责人：
檜垣克美
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性ライソゾーム蓄積症の一つGM1-ガングリオシドーシスモデルマウスを用い、中枢神経変性の原因となる細胞内シグナル伝達系を明らかにすべく、神経栄養因子受容体シグナルに着目して解析を行った。神経栄養因子受容体であるTrk受容体は神経細胞膜脂質ラフトでGM1ガングリオシドと相互作用し、シグナル伝達の調整を行っているが、モテルマウス脳組織由来Triton X-100において、Trk受容体シグナルは生後10齢では正常に比べ有意に低下していた。ところが、神経症状発症後の8または10ケ月齢の脳(木脳、中脳、小脳)では、逆にTrk受容体蛋白質のリン酸化が正常マウスに比べ著しく亢進していた。脳組織学的および生化学的解析から、リン酸化Trk蛋白質はGM1の蓄積した神経細胞の後期エンドソーム/ライソゾニム内に局在しでいることが分かった。さらに、Trk受容体蛋白質はライソゾーム分画において、高度にユビキチン化を受けていた。このマウス脳内のTrk受容体シグナルの亢進は、ケミカルシャペロンを投与したモデルマワス脳内では、非投与群と比較し有意に抑制されていた。神経栄養因子受容体シグナルは、未熟神経細胞の生存・分化および成熟神細胞の生存維持・神経機能に深く関与するが、以上の結果はマウス週齢に伴うTrk受容体シグナルの制御異常がGM1-ガングリオシドーシス神経変性に関連することを示唆する。今後は、Trk受容体に関連するより詳細な分子機構の解析を行うとともに、阻害剤またはsiRNAなどを用いた亢進シグナルの抑制による神経変性治療効果の検討か必要と考える。

GM1 - 长叶片小鼠的模型是遗传性溶酶体积累疾病之一，用于分析引起中枢神经系统变性的细胞内信号传导系统，重点是神经营养因子受体信号。神经营养因子受体TRK受体与神经元脂质筏中的GM1神经节苷脂相互作用并调节信号传导，但是在Triton X-100中，TRK小鼠脑组织的TRK受体信号在10年历史时明显低于正常情况。然而，在神经系统症状发作后8到10个月大的大脑（木，中脑，小脑）中，相反，TRK受体蛋白的磷酸化显着高于正常小鼠。大脑组织学和生化分析表明，磷酸化的TRK蛋白位于GM1蓄积神经元的晚期内体/溶酶体中。此外，TRK受体蛋白在溶酶体馏分中高度泛素化。与未经处理的组相比，用化学伴侣施用的模型mawas的大脑中，小鼠脑中的TRK受体信号增加了。神经营养因子受体信号与未成熟神经元的存活和分化以及成熟神细胞的存活和神经功能深远有关，但是上述结果表明，小鼠年龄在TRK受体信号异常调节与GM1-Gangliosidosis神经化病有关。将来，有必要对与TRK受体相关的分子机制进行更详细的分析，并通过使用抑制剂或siRNA抑制增加信号来研究神经退行性处理的有效性。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

小児科診断

儿科诊断

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
難波栄二;檜垣克美;Udin Bahrudin
通讯作者：
Udin Bahrudin

Novel B-galactosidase gene mutation p.W273R in a woman with mucopolysaccharidosis type IVB

IVB 型粘多糖贮积症女性患者中出现新型 B-半乳糖苷酶基因突变 p.W273R

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Am. J. Med. Genet. 9999
影响因子：
0
作者：
Gucev Z.S.;et. al.,
通讯作者：
et. al.,

Chemical chaperone therapy: Clinical effect in murine GM1-gangliosidosis

化学伴侣疗法：小鼠 GM1-神经节苷脂沉积症的临床效果

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Ann. Neurol. 62
影响因子：
0
作者：
Suzuki Y.;et. al.
通讯作者：
et. al.

Lysosomal storage and enhanced signaling of Trk receptors in the neurons of GM1-gangliosidosis mouse brain

GM1-神经节苷脂沉积症小鼠脑神经元中 Trk 受体的溶酶体储存和信号增强

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Higaki K.;et. al.
通讯作者：
et. al.

Antisense suppression of TSC1 gene product, hamartin, enhances neurite outgrowth in NGF-treated PC12h cells

DOI：
10.1016/j.braindev.2007.01.007
发表时间：
2007-09-01
期刊：
BRAIN & DEVELOPMENT
影响因子：
1.7
作者：
Floricel, Florin;Higaki, Katsumi;Ohno, Kousaku
通讯作者：
Ohno, Kousaku

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作者：
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檜垣克美其他文献

SIRT1, a protein deacetylase, promotes autophagy/mitophagy by regulating autophagosome-lysosome fusion in the cardiomyocyte.

SIRT1 是一种蛋白质脱乙酰酶，通过调节心肌细胞中的自噬体-溶酶体融合来促进自噬/线粒体自噬。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
難波七海;柚木崎美織;近藤悠希;山田侑世;竹尾透;中潟直己;江良択実;東大志;本山敬一;有馬英俊;関貴弘;倉内祐樹;香月博志;松尾宗明;檜垣克美;入江徹美;石塚洋一;Yoichi Sunagawa;鯨井千実，徳川宗成，井上靖道，石内勘一郎，松野倫代，李政樹，宮嶋ちはる，飯田真介，水上元，牧野利明，林秀敏;久野篤史
通讯作者：
久野篤史