神経栄養因子を用いたリソソーム蓄積症神経変性治療法の開発

利用神经营养因子开发溶酶体贮积病的神经退行性治疗

• 批准号: 18790719
• 负责人: 檜垣 克美
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790719/
• 关键词: 神経変性疾患; ライソゾーム; シグナル伝達; 病態解明; 治療法開発; 神経栄養因子; 脳神経疾; 脂質

遺伝性ライソゾーム蓄積症の一つGM1-ガングリオシドーシスモデルマウスを用い、中枢神経変性の原因となる細胞内シグナル伝達系を明らかにすべく、神経栄養因子受容体シグナルに着目して解析を行った。神経栄養因子受容体であるTrk受容体は神経細胞膜脂質ラフトでGM1ガングリオシドと相互作用し、シグナル伝達の調整を行っているが、モテルマウス脳組織由来Triton X-100において、Trk受容体シグナルは生後10齢では正常に比べ有意に低下していた。ところが、神経症状発症後の8または10ケ月齢の脳(木脳、中脳、小脳)では、逆にTrk受容体蛋白質のリン酸化が正常マウスに比べ著しく亢進していた。脳組織学的および生化学的解析から、リン酸化Trk蛋白質はGM1の蓄積した神経細胞の後期エンドソーム/ライソゾニム内に局在しでいることが分かった。さらに、Trk受容体蛋白質はライソゾーム分画において、高度にユビキチン化を受けていた。このマウス脳内のTrk受容体シグナルの亢進は、ケミカルシャペロンを投与したモデルマワス脳内では、非投与群と比較し有意に抑制されていた。神経栄養因子受容体シグナルは、未熟神経細胞の生存・分化および成熟神細胞の生存維持・神経機能に深く関与するが、以上の結果はマウス週齢に伴うTrk受容体シグナルの制御異常がGM1-ガングリオシドーシス神経変性に関連することを示唆する。今後は、Trk受容体に関連するより詳細な分子機構の解析を行うとともに、阻害剤またはsiRNAなどを用いた亢進シグナルの抑制による神経変性治療効果の検討か必要と考える。

Heritage 伝 sex ラ イ ソ ゾ ー ム accumulation syndrome の a つ this - ガ ン グ リ オ シ ド ー シ ス モ デ ル マ ウ ス を with 経 い, central god - sex の reason と な る intracellular シ グ ナ ル 伝 da を and Ming ら か に す べ く, god 経 tech students.their ownship raise factor by the capacity of body シ グ ナ ル に with mesh し analytical line を っ て た. God 経 tech students.their ownship raise factor by the capacity of body で あ る Trk let body は 経 god membrane lipid ラ フ ト で this ガ ン グ リ オ シ ド と し interaction, シ グ ナ ル 伝 da の line adjustment を っ て い る が, モ テ ル マ ウ ス 脳 tissue origin Triton X - 100 に お い て, Trk let body シ グ ナ ル は born after 10 齢 で は than normal に べ deliberately low に し て い た. と こ ろ が, god 発 経 symptoms after 8 ま の た は ケ 10 month 齢 の 脳 (wood 脳, 脳, small 脳) で は, reverse に Trk by let body protein の リ ン acidification が normal マ ウ ス に than べ the し く hyperthyroidism し て い た. 脳 histological お よ び biochemical analytical か ら, リ ン acidification Trk protein は this の accumulation し た god 経 cells の late エ ン ド ソ ー ム / ラ イ ソ ゾ ニ ム に inside bureau in し で い る こ と が points か っ た. さ ら に, Trk let body protein は ラ イ ソ ゾ ー ム points draw に お い て, highly に ユ ビ キ チ ン change を by け て い た. Within こ の マ ウ ス 脳 の Trk by let body シ グ ナ ル の hyperthyroidism は, ケ ミ カ ル シ ャ ペ ロ ン を cast with し た モ デ ル マ ワ ス 脳 within で は, non vote compared with group of と し intentionally に inhibit さ れ て い た. God 経 tech students.their ownship raise factor by the capacity of body シ グ ナ ル は の 経 cell survival, differentiation, unripe god お よ び function of mature cells の survival, maintain god 経 に deep く masato and す る が, the results of the above の は マ ウ ス weeks 齢 に with う Trk by let body シ グ ナ ル の suppression abnormal が this - ガ ン グ リ オ シ ド ー シ ス 経 god - sex に masato even す る こ と を in stopping す る. Future は, Trk let body に masato even す る よ り detailed analytical line を う な molecular institutions の と と も に, resistance against tonic ま た は siRNA な ど を with い た hyperthyroidism シ グ ナ ル の inhibit に よ る 経 god - sex therapy services fruit の beg か 検 と necessary test え る.

项目成果

小児科診断

儿科诊断

• 发表时间: 2006
• 作者: 難波栄二;檜垣克美;Udin Bahrudin
• 通讯作者: Udin Bahrudin

Novel B-galactosidase gene mutation p.W273R in a woman with mucopolysaccharidosis type IVB

IVB 型粘多糖贮积症女性患者中出现新型 B-半乳糖苷酶基因突变 p.W273R

• 发表时间: 2008
• 期刊: Am. J. Med. Genet. 9999
• 作者: Gucev Z.S.;et. al.,
• 通讯作者: et. al.,

Chemical chaperone therapy: Clinical effect in murine GM1-gangliosidosis

化学伴侣疗法：小鼠 GM1-神经节苷脂沉积症的临床效果

• 发表时间: 2007
• 期刊: Ann. Neurol. 62
• 作者: Suzuki Y.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Lysosomal storage and enhanced signaling of Trk receptors in the neurons of GM1-gangliosidosis mouse brain

GM1-神经节苷脂沉积症小鼠脑神经元中 Trk 受体的溶酶体储存和信号增强

• 发表时间: 2007
• 作者: Higaki K.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Enhanced autophagy and mitochondrial aberrations in murine GM1-gangliosidosis

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.12.187
• 发表时间: 2008-03-14
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Takamura, Ayumi;Higaki, Katsumi;Nanba, Eiji
• 通讯作者: Nanba, Eiji