ライソゾーム病に対するアロステリックシャペロン療法による新規治療法の開発研究

变构伴侣疗法溶酶体疾病新治疗方法的研发

• 批准号: 21K07821
• 负责人: 檜垣 克美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07821/
• 关键词: シャペロン; アロステリック; ライソゾーム; 低分子物質; 中枢神経障害; 変異酵素; ライソゾーム病; 蛋白質構造異常; 脳疾患

ライソゾーム病は、細胞内小器官の一つライソゾーム内に局在する加水分解酵素の遺伝的欠損により引き起こされる疾患群の総称である。ライソゾーム病の治療法としてこれまで、酵素補充療法、造血幹細胞移植療法、基質合成抑制療法、遺伝子治療法などが開発、臨床応用されている。シャペロン療法とは、標的酵素に親和性を示す低分子シャペロンを用い、構造的に不安定な変異酵素を安定化することで、残存酵素活性を復元し効果を発揮する方法である。低分子物質であることから、経口投与が可能で、脳を含めた広範な組織への効果が期待される一方、従来のシャペロンは基質類似構造を持つことから、低濃度では酵素安定化活性を示すものの、本来、基質競合阻害活性を持つことから、高濃度使用時には阻害活性が出現する副反応が問題となっていた。また、適応可能な変異型が限定される点もあった。今回、これらの問題を解決する一つの方法として、基質が結合する活性中心部以外の部位、アロステリック部位に結合し、シャペロン効果を示す化合物の探索を行うことを目的とした。本年度は、ゴーシェ病の原因酵素ベータ-グルコシダーゼを標的酵素とし、試験管内で高濃度に至るまで阻害活性を示さず、かついくつかの変異酵素に対し安定化活性を示す化合物の探索を行った。予備的な検討の結果、いくつかの候補化合物をえた、またこれらの化合物は、従来の阻害型シャペロンとは異なる変異型に対し、有効性を示すことを示唆する結果を得た。

A complete list of diseases, small intracellular organs, and the lack of hydrolysis enzymes in the system. The development and clinical application of treatment methods for acute leukemia, enzyme supplementation therapy, hematopoietic stem cell transplantation therapy, matrix synthesis inhibition therapy, gene therapy A method for the development of low molecular weight, structurally unstable and heterogeneous enzymes Low molecular weight substances, such as low molecular weight substances, low molecular weight substances, low molecular weight It is possible to limit the number of possible cases. A method for solving this problem is to explore the position of the substrate other than the active center, the position of the substrate, and the effect of the substrate. This year, we have been exploring compounds that exhibit inhibitory activity at high concentrations in test tubes and that exhibit stabilizing activity at various enzymes that are the cause of disease. The results of the preliminary study, including the candidate compounds, were obtained.

项目成果

Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss

微调胆固醇增溶剂，单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精，改善实验性尼曼？皮克病 C 型但无听力损失

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biomedicine & Pharmacotherapy
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
• 通讯作者: Tachi