ライソゾーム病に対するアロステリックシャペロン療法による新規治療法の開発研究

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ライソゾーム病は、細胞内小器官の一つライソゾーム内に局在する加水分解酵素の遺伝的欠損により引き起こされる疾患群の総称である。ライソゾーム病の治療法としてこれまで、酵素補充療法、造血幹細胞移植療法、基質合成抑制療法、遺伝子治療法などが開発、臨床応用されている。シャペロン療法とは、標的酵素に親和性を示す低分子シャペロンを用い、構造的に不安定な変異酵素を安定化することで、残存酵素活性を復元し効果を発揮する方法である。低分子物質であることから、経口投与が可能で、脳を含めた広範な組織への効果が期待される一方、従来のシャペロンは基質類似構造を持つことから、低濃度では酵素安定化活性を示すものの、本来、基質競合阻害活性を持つことから、高濃度使用時には阻害活性が出現する副反応が問題となっていた。また、適応可能な変異型が限定される点もあった。今回、これらの問題を解決する一つの方法として、基質が結合する活性中心部以外の部位、アロステリック部位に結合し、シャペロン効果を示す化合物の探索を行うことを目的とした。本年度は、ゴーシェ病の原因酵素ベータ-グルコシダーゼを標的酵素とし、試験管内で高濃度に至るまで阻害活性を示さず、かついくつかの変異酵素に対し安定化活性を示す化合物の探索を行った。予備的な検討の結果、いくつかの候補化合物をえた、またこれらの化合物は、従来の阻害型シャペロンとは異なる変異型に対し、有効性を示すことを示唆する結果を得た。