肺毛細血管新生における血管内皮細胞と肺胞上皮細胞との情報伝達の解析

肺毛细血管生成过程中血管内皮细胞与肺泡上皮细胞信息传递分析

基本信息

批准号：
18790728
负责人：
山元康敏
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790728/
关键词：
肺血管形成血管内皮細胞肺上皮細胞 VEGF Flkk-1 Flt-1 クロストーク

项目摘要

重症チアノーゼ性心疾患に見られる肺血流分布異常の発現機構を明らかにするため、マウス胎仔肺を用いて初期形態形成における血管発生過程を共走点レーザ走査顕微鏡にて時・空間的に明らかにし、各種血管新生因子の発現様式、機能を検証した。(1)肺血管形成過程は4段階に分けられ、肺上皮細胞からのparacrine形式のVEGFシグナルが血管内皮細胞の増殖、分化を促進することを報告した(白石、山元;Annual Review 2007循環器)。(2)VEGFシグナルの上流に位置するHypoxia-inducible factor-1αは正常マウス胎仔の肺発生初期に肺上皮細胞に豊富に認め、発生後期に発現低下を認めた。(3)マウス胎仔肺組織培養の系でFlk-1の機能阻害により血管網分枝、肺上皮の分化阻害が確認され、Flt-1の機能阻害により血管内皮細胞が増生し、異常血管網を形成するも肺上皮の分化阻害は認めなかつた。以上よりFlk-1陽性皿管内皮細胞がVEGFシグナルを正に制御するたけでなく、肺上皮細胞の分化を誘導する可能性が示唆された(Yamamoto et al.,Anatomical Record submitting)。(4)胎生6.5日の妊娠マウスにレチノイン酸投与によりHeterotaxyモデルマウスを作製し表現系解祈を行った。30%の胎仔にRight isomerismが生じ、肺毛細血管網と肺胞上波に構築異常が認められた。心奇形として大血管転位、共通房室弁孔が認められた。表現系をきたすメカニズムについて細胞増殖動態を検証すると、主に肺間葉系細胞の分裂亢進が関与していると考えられた(Yamamoto et al.,Circulation Journal,2006.70;474)。

为了阐明在严重的氰化心脏病中观察到的异常肺血流分布的机制，我们使用小鼠胎儿肺在早期形态发生过程中使用共同形态发生的早期形态发生的血管发育过程，使用共同追踪点激光扫描显微镜以及各种血管生成因子的表达模式和功能。（1）肺血管生成过程可以分为四个阶段，我们报告说来自肺上皮细胞的旁分泌式VEGF信号促进了血管内皮细胞的增殖和分化（Shiraishi，Yamamoto； Yamamoto；年度评论；年度评论2007年心血管系统）。（2）位于VEGF信号上游的低氧诱导因子1α在正常小鼠胎儿的肺上皮细胞中丰富，并且在发育后期观察到表达降低。（3）在小鼠胎儿肺组织培养系统中，通过抑制FLK-1的功能来证实血管网络分支和肺上皮的抑制作用，而对FLT-1的功能抑制会导致血管内皮细胞增加，从而形成异常血管网络，但没有抑制肺上皮的抑制作用。这些结果表明，FLK-1阳性的碟形内皮细胞不仅积极调节VEGF信号，而且可能引起肺上皮细胞的分化（Yamamoto等人，解剖学记录提交）。（4）在6.5天的胚胎寿命下，怀孕的小鼠给予视黄酸，以产生异努模型小鼠并祈祷以澄清表达。 30％的胎儿具有正确的异构主义，并且观察到肺毛细血管网络异常，并且观察到肺泡放射性。观察到大血管脱位和常见的心室瓣膜孔被视为心脏畸形。在检查有关影响表型的机制的细胞增殖动力学时，人们认为肺间充质细胞的高炎症主要涉及（Yamamoto等，《循环杂志》，70，2006; 474）。