誘導性細胞モデルを用いた、神経変性の機序の解明および治療法、予防法の研究

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Tet-Off遺伝子発現調節システムを使った、パーキンソン病の原因遺伝子であるalpha-synucleinの誘導性細胞モデルを用いて、細胞死の機序の解明、治療法、予防法についての研究を行った。野生型あるいはA53T変異型のalpha-synucleinの発現をオン、オフにしながら細胞死を評価した。ドキシサイクリンが存在しない条件では、A53T変異型細胞系において、蛋白が発現してアポトーシスが増加していることを確認した。パーキンソン病での細胞死におけるNF-kappaB系の関与を調べるため、alpha-synuclein、parkin、synphilin-1とIkappaBについての、免疫沈降による蛋白結合の解析を行った。alpha-synucleinについては、IkappaBとの結合は認められなかった。ParkinとIkappaBについては、wild-type、Thr415Asn、Trp453Stop parkinの内、Trp453Stop parkinにおいてのみ、IkappaBとの共沈降がみられた。Parkinは変異型の種類によりNF-kappaB系との関連に違いがあると示唆された。また、synphilin-1については、IkappaBとの共沈降を認め、alpha-synucleinとIkappaBはsynphilin-1を介して、間接的に関連していると考えられる。これらのデータからalpha-synuclein、parkinによる細胞死において、NF-kappaB系が重要な役割を担っており、変異型の種類により、その影響に差異があると示唆された。その差異を解析することにより、NF-kappaB系に関連した治療法、予防法の開発の手がかりが得られると思われる。