効果的なp53阻害剤の開発

开发有效的 p53 抑制剂

• 批准号: 18790876
• 负责人: 森田 明典
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790876/
• 关键词: p53阻害剤; 放射線防護剤; オルトバナジン酸ナトリウム; DNA損傷; アポトーシス; オルトパナジン酸ナトリウム

研究代表者はチロシンホスファターゼ阻害剤として広く用いられているオルトバナジン酸ナトリウム(Na_3VO_4、Vanadate、以後バナデート)が、DNA損傷誘導アポトーシスを抑制し、その抑制作用の標的分子がp53であることを明らかにしている。この研究は、「アポトーシス制御による新しいタイプの放射線防護剤開発」を目指して進められたものであり、標的分子と判明したp53に対する抑制機構として、その構造を不活性型構造に変化させること、また、不活性化されたp53にはDNA結合能がなく、照射後のp53標的遺伝子の転写活性化が阻害されることをこれ迄に見出しており、バナデートをリード化合物とするp53阻害性の放射線防護剤開発への道を開いた。本研究においては、効果的なp53阻害剤開発の基盤となる「より効果的で副作用の少ないp53制御法」の確立を目指し、他のp53阻害剤との比較による共通の抑制分子機構や個別の阻害機構の仕組みの解明を進めた。その結果、ピフィスリン-αを始めとする他のp53阻害剤ではp53転写は阻害したが細胞死を抑制することは出来ず、バナデートのみが強い抗アポトーシス効果を示した。細胞内局在性を改変したp53等を用い、更にこのバナデート効果の研究を進めた結果、この効果は近年注目されているp53の転写非依存的なミトコンドリア経由のアポトーシス誘導作用を抑制することに基づくものであり、この抑制作用の分子機構としてp53のBcl-2結合能が低下することを見出した(投稿準備中)。これらの成果は、効果的なアポトーシス制御を達成する為にはp53の転写活性を抑制するだけでなく、p53の転写非依存性の経路も抑える必要があることを意味し、より効果的なp53阻害剤を開発する上で非常に重要な知見が得られた。

Research representatives は チ ロ シ ン ホ ス フ ァ タ ー ゼ resistance against tonic と し て hiroo く with い ら れ て い る オ ル ト バ ナ ジ ン acid ナ ト リ ウ ム (Na_3VO_4, Vanadate, after バ ナ デ ー ト) が, DNA damage induced by ア ポ ト ー シ ス を し, そ の inhibition の target molecules が p53 で あ る こ と を Ming ら か に し て い Youdaoplaceholder0. こ の research は, "ア ポ ト ー シ ス suppression に よ る new し い タ イ プ の radiological protection tonic 発" を refers し て in め ら れ た も の で あ り, the underlying molecular と.at し た p53 に す seaborne る inhibit institutions と し て, そ の tectonic を not active type structure に variations change さ せ る こ と, ま た, not active さ れ た p53 に は DNA binding energy が な く, photo Traces of shot after の p53 target 伝 son の planning write activeness が resistance against さ れ る こ と を こ れ effect に shows し て お り, バ ナ デ ー ト を リ ー ド compound と す る p53 resistance against sexual の radiological protection tonic open 発 へ の way を open い た. This study に お い て は, unseen fruit な p53 resistance against tonic open 発 の base plate と な る "よ り working less fruit で side effects の な い p53 suppression method" を の established refers し, he の p53 resistance against tonic と の is に よ る common の inhibit molecular mechanism や の resistance against individual の blackstone group み の interpret を into め た. そ の results, ピ フ ィ ス リ ン alpha を beginning め と す る he の p53 resistance against tonic で は p53 planning write は resistance against し た が cell death を inhibit す る こ と は ず, バ ナ デ ー ト の み が strong い resistance ア ポ ト ー シ ス unseen fruit を shown し た. Cells inside bureau in sexual を change - し た p53 を い, such as more に こ の バ ナ デ ー ト unseen fruit を の research into め た results, こ の unseen fruit は attention in recent years さ れ て い る p53 の planning write not dependent な ミ ト コ ン ド リ ア 経 by の ア ポ ト ー シ ス entrainment を inhibit す る こ と に base づ く も の で あ り, こ の inhibition の molecular institutions と し て p53 の The binding energy of Bcl-2 is が low する とを とを as shown in <s:1> た(submission in preparation). こ れ ら の results は, unseen fruit な ア ポ ト ー シ ス suppression を reached す る for に は p53 の planning write inhibition す を る だ け で な く, p53 の planning to write the dependency の 経 road も え suppression る necessary が あ る こ と を, し よ り unseen fruit な p53 resistance against tonic を open 発 す る で very に on important な know see が ら れ た.

项目成果

オルトバナジン酸ナトリウムによるp53制御メカニズムの解明

原钒酸钠对 p53 调节机制的阐明

• 发表时间: 2007
• 作者: 山元 真一;他
• 通讯作者: 他

オルトバナジン酸ナトリウムによるp53転写非依存性アポトーシス抑制機構

原钒酸钠抑制p53转录依赖性细胞凋亡机制

• 发表时间: 2007
• 作者: 森田 明典;他
• 通讯作者: 他

Sodium orthovanadate suppresses DNA damage-induced caspase activation and apoptosis by inactivating p53

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4401768
• 发表时间: 2006-03-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Morita, A;Zhu, J;Hosoi, Y
• 通讯作者: Hosoi, Y

放射線高感受性MOLT-4細胞株におけるp53依存性放射線誘発アポトーシス経路の解析

辐射敏感MOLT-4细胞系中p53依赖性辐射诱导凋亡途径分析

• 发表时间: 2007
• 作者: 伊藤 あずさ;他
• 通讯作者: 他