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プロテアソーム活性化分子PA28による癌細胞傷害メカニズムの解析

蛋白酶体激活分子PA28损伤癌细胞机制分析

基本信息

批准号：
18790952
负责人：
山野武寿
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790952/
关键词：
PA28 プロテアソームカスパーゼ IFNγ IL-18

项目摘要

癌細胞特異的にPA28αを高発現させることによりアポトーシスが誘導されることを既に確認していたため、アポトーシスPA28α高発現によるアポトーシス誘導メカニズムの詳細な検討を行った。始めにアポトーシス誘導の際に細胞内にて連鎖的に活性化することが知られているカスパーゼ分子群中のどの分子がPA28α高発現細胞内にて活性化されるのか検討した。その結果連鎖経路の最も下流のカスパーゼであるカスパーゼ3のみが特異的に活性化されていることを認めた。しかもこのカスパーゼ3活性化は細胞をプロテアソーム阻害剤にて処理することにより完全に阻害されたことから、PA28α高発現により細胞内に誘導されるPA28α結合型プロテアソーム(酵素)により直接前駆体カスパーゼ3が切断され活性化を受けることが示唆された。この仮説をin vitroにて検証するためPA28α結合型プロテアソームを精製しこれがリコンビナント前駆体カスパーゼ3を活性化するのか検討した。結果PA28α結合型プロテアソームは酵素活性依存性に前駆体カスバーゼ3を活性化出来た。即ちPA28α高発現細胞に誘導されるアポトーシスはPA28結合プロテアソームを介して誘導される全く新しい経路を介することが確認された。さらにPA28αを誘導するサイトカインであるインターフェロン(IFNγ)はアポトーシスを引き起こさない。それはPA28αを誘導すると同時にプロテアソーム内の分子置換を誘導する為であることを明らかにした。またIL-18はIFNγと同様にPA28を誘導するがプロテアソーム内の分子置換を誘導しないため上記のメカニズムにてアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。現在IL-18並びにPA28依存性のアポトーシスが生体内の炎症・自己免疫疾患にどの様に関わっているのかマウスモデルを用い検討中である。

Cancer cell-specific PA28 α high detection, detection and induction of PA28 α high detection, detection and induction of PA28 α high detection The molecular chain of PA28 α is highly activated in the cell during induction. As a result, the chain of the most downstream of the chain is activated. The PA28 α binding enzyme was induced in the cells and the direct precursor enzyme was cut off. This is the first time that the PA28 α-bound protein has been activated. As a result, PA28 α binding protein was activated in enzyme activity-dependent manner. That is, PA28 α high expression cells induced by PA28 binding protein were identified. In addition, PA28α-induced interferon (IFNγ) has been introduced into the network. PA28 α is induced by the molecular substitution of PA28 α. IL-18 and PA-28 are the same molecules that can be induced in a variety of environments. IL-18 and PA28-dependent disorders in vivo