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プロテアソーム活性化分子PA28による遺伝子治療モデルの作成

利用蛋白酶体激活分子PA28创建基因治疗模型

基本信息

批准号：
16790298
负责人：
山野武寿
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト・マウス両者の癌細胞にPA28を高発現させると細胞増殖低下・アポトーシスが誘導されることを我々は既に同定している。さらにインターフェロンガンマ(IFNγ)はPA28を高発現させるサイトカインであるが、IFNγによる細胞傷害においてPA28誘導が重要であると考えられたため、IFNγ処理とPA28遺伝子導入の両者を同時に行った場合相乗効果としてアポトーシスの増加が認められるのか検討を行った。今年度はアポトーシスの誘導を活性化型カスパーゼ3の酵素活性上昇を測定することにより検討した。IFNγ処理を行わずともPA28遺伝子導入により活性化型カスパーゼ3の活性上昇を認めた。IFNγ以外のI型インターフェロンであるIFNα,IFNβだけでなくIFNγ処理にても活性化型カスパーゼ3は活性上昇するどころか寧ろ低下を認め、カスパーゼ3の活性化に抵抗性を獲得していることが示唆された。これらの低下を認めた細胞では抗アポトーシス活性を持つNF-kBの上昇を同時に認め、この上昇がアポトーシス抵抗性(活性化型カスパーゼ3の活性上昇抵抗性)の原因と考えられた。さらにPA28遺伝子導入によりPA28を高発現させておくと、その細胞をさらにIFNγにて処理した場合活性化型カスパーゼ3の酵素活性は速やかに著しく上昇し、同時にNF-kBの上昇を認めなかった。即ちアポトーシス抵抗性を獲得出来る間もなくアポトーシスに陥ると考えられた。さらにPA28高発現マウス腫瘍はコントロール腫瘍と比べるとin vivoで容易に拒絶される。この拒絶はIFNγ欠損マウスでは消失することを認めた。このことからin vivoにおけるPA28高発現マウス腫瘍の拒絶のエフェクター分子としてIFNγが直接機能していることが示唆された。以上の結果からプロテアソーム活性化分子PA28は癌遺伝子治療の候補として有用であることが示唆された。

The high level of PA28 in cancer cells was induced by high levels of PA28. IFN γ treatment is important for PA28 induction in cell injury. IFNγ treatment is important for PA28 induction in cell injury. IFNγ treatment is important for PA28 gene introduction. This year, the activity of the enzyme was measured. IFNγ-treated cells were introduced into the PA28 gene, and the activity of PA28-treated cells was increased. IFNα and IFNβ are activated by IFNγ treatment, and the activity of IFNα and IFNβ is increased. The activity of IFN α and IFN β is decreased. The resistance of IFN α and IFN β to IFNγ is increased. The reason why NF-kB activity keeps rising and NF-kB activity keeps rising is also discussed. When PA28 gene is introduced, PA28 is highly expressed, and IFNγ is used in cells. The enzyme activity of activated PA3 increases rapidly, and NF-kB increases simultaneously. That's why I'm here. PA28 is easy to reject in vivo. This is the first time I've ever seen an IFN. PA28 is highly active in vivo, and it can be used as a direct indicator of IFN-γ activity. The results showed that PA28 was a candidate for cancer gene therapy.