Aktカスケードを介した黄体ホルモンによる乳癌細胞増殖作用とその機序の解析

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ホルモン補充療法を施行する際に、子宮内膜癌発症予防のためにはプロゲスチン製剤の併用は必須であるが、このプロゲスチン製剤が乳癌細胞に与える影響を明らかにした。プロゲスチン製剤には合成プロゲスチンであるメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)、Naturalプロゲスチンであるプロゲステロン、19ノルプロゲステロンがある。以前から指摘されているHRTの最も重要な副作用である乳癌はWHIの報告でも26%上昇とされた。しかしながら子宮摘出術後のエストロゲン単独のホルモン補充療法では乳癌の増加がなかったとの報告(JAMA291:1701,2004)もあり、MPAの乳腺への影響が示唆された。プロゲステロンレセプター(PR)を有するヒト乳癌細胞であるT47D細胞を培養し、プロゲスチン製剤を投与すると、MPAは細胞数を増加させた。PRの選択的阻害薬(RU486)を同時投与するとこの反応は抑制された。したがってMPAはPRを介して乳癌細胞を増殖させることが示唆された。また細胞増殖に関与するサイクリンD1、および生存シグナルであるAktに対する効果をwestem blotting法にて解析した。MPAはT47DにおいてAktの反応を活性化させ、この反応はPRの選択的阻害薬(RU486)を用いることにより抑制された。これらのことよりMPAはPRを介してAktカスケードを介して乳癌細胞の増殖に関与していることが考えられた。