マリネスコ・シェーグレン症候群の疾患座局座位同定と原因遺伝子検索

マリネスコ・シェーグレン症候群(MSS)は、両眼性白内障、脊髄小脳変性などを来す常染色体劣性遺伝性の稀な疾患である。本研究申請時、原因遺伝子は単離されていなかったため、申請者らが経過観察を行ってきた本疾患の日本人家系について疾患遺伝子座を確定し、責任遺伝子を単離することを目的としていた。しかし、2005年12月に欧州のグループからMSSの原因にSIL1遺伝子の機能喪失性変異が関与しているとの新知見が報告され(Senderek, et. al. Nat Genet. 37, 2005)、本研究の対象の日本人家系においても同遺伝子が関与している可能性は十分考えられるため、連鎖解析ではなくSIL1遺伝子の変異解析を優先させた。申請者らは、文書でインフォームドコンセントを得た、本疾患の罹患者3同胞と非罹患者1同胞とその両親から採血し、ゲノムDNAを抽出精製した。そしてSIL1遺伝子の全翻訳領域をカバーするプライマーを作成し、PCRでDNAを増幅させ、シークエンスを行った。罹患者3同胞のSIL1遺伝子のエクソン6に一見5塩基欠失ホモ接合体とみられる変化があり、非罹患者1同胞にはSIL1遺伝子に異常はみられなかった。父親にエクソン6の5塩基欠失ヘテロ接合体を認め、このため母親にも父親と同様の変異がみられると予想したが、母親のエクソン6を含むSIL1遺伝子全体のシークエンスには異常がみられなかった。そこで多型解析し親子関係を確認した後、更に全対象のエクソン6のDNAコピー数をリアルタイムPCRで解析し、母親と罹患者3同胞が少なくともエクソン6を含む領域に欠失をもつことを証明した。これらより、本研究の対象の罹患者はSIL1遺伝子にエクソン6の5塩基欠失ヘテロ接合体と、少なくともエクソン6を含む領域の欠失を合わせもつ複合ヘテロ接合遺伝子であることがわかった。現在、論文作成中である。

マリネスコ・シェーグレン症候群(MSS)は、両眼性白内障、脊髄小脳変性などを来す常染色体劣性遺伝性の稀な疾患である。本研究申請時、原因遺伝子は単離されていなかったため、申請者らが経過観察を行ってきた本疾患の日本人家系について疾患遺伝子座を確定し、責任遺伝子を単離することを目的としていた。しかし、2005年12月に欧州のグループからMSSの原因にSIL1遺伝子の機能喪失性変異が関与しているとの新知見が報告され(Senderek, et. al. Nat Genet. 37, 2005)、本研究の対象の日本人家系においても同遺伝子が関与している可能性は十分考えられるため、連鎖解析ではなくSIL1遺伝子の変異解析を優先させた。申請者らは、文書でインフォームドコンセントを得た、本疾患の罹患者3同胞と非罹患者1同胞とその両親から採血し、ゲノムDNAを抽出精製した。そしてSIL1遺伝子の全翻訳領域をカバーするプライマーを作成し、PCRでDNAを増幅させ、シークエンスを行った。罹患者3同胞のSIL1遺伝子のエクソン6に一見5塩基欠失ホモ接合体とみられる変化があり、非罹患者1同胞にはSIL1遺伝子に異常はみられなかった。父親にエクソン6の5塩基欠失ヘテロ接合体を認め、このため母親にも父親と同様の変異がみられると予想したが、母親のエクソン6を含むSIL1遺伝子全体のシークエンスには異常がみられなかった。そこで多型解析し親子関係を確認した後、更に全対象のエクソン6のDNAコピー数をリアルタイムPCRで解析し、母親と罹患者3同胞が少なくともエクソン6を含む領域に欠失をもつことを証明した。これらより、本研究の対象の罹患者はSIL1遺伝子にエクソン6の5塩基欠失ヘテロ接合体と、少なくともエクソン6を含む領域の欠失を合わせもつ複合ヘテロ接合遺伝子であることがわかった。現在、論文作成中である。