BMP誘導性骨芽細胞分化の分子メカニズムの解明

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本研究では、骨形成因子BMP2による骨形成の分子メカニズム、特に近年、BMP2により発現誘導されるOsterixによる骨形成機構を解明することを目的とした。前年度において、Osterixの発現はBMP2シグナルの下流において、骨芽細胞分化に必須であるRunx2依存的およびRunx2非依存的な二つの経路によって制御されていることを明らかにした。本年度では、さらに詳細なOsterix発現メカニズムを明らかにした。具体的には、Runx2遺伝子欠損細胞にアデノウイルスによりSmad1/4を過剰発現させるとBMP2により誘導されるOsterixの発現を増強された。さらに、Smad6の過剰発現によりBMP2に誘導されるOsterixの発現が抑制された。また、BMP2/SmadシグナルによりRunx2非依存的に発現誘導されるMsx2の過剰発現はRunx2遺伝子欠損細胞におけるOsterixの発現を誘導し、siRNAによるMsx2のノックダウンにより、BMP2により誘導されるOsterixの発現は抑制された。以上の結果より、BMP2がSmad1/4を介して、Msx2の発現を誘導することによってOsterixがRunx2非依存的に発現誘導されることが明らかになった。また、前年度にOsterixの機能として、未分化間葉系細胞の骨芽細胞分化を誘導することを明らかにしたが、本年度において、マイクロアレイ解析により、オステオカルシンのようにOsterixとRunx2とがともに発現誘導する分子が存在するが、それ以外に、Osterixでは発現誘導されないが、Runx2により発現誘導される分子、あるいはRunx2では発現誘導されないが、Osterixにより発現誘導される分子が存在することを明らかにした。