細胞骨格関連分子Kidによる骨・軟骨代謝制御機構の解明

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脊椎骨端骨幹端異形成-関節弛緩症(SEMDJL2) は低身長、脱臼を伴う関節弛緩症、四肢の不整合、脊椎変位をおこす骨格異形成を特徴とする常染色体優性遺伝疾患である。SEMDJL2患者の遺伝子解析によりキネシンモータータンパク質Kif22遺伝子の変異が報告されており、Kif22が責任遺伝子であると考えられている。Kif22は受精卵の卵割をはじめとして個体発生時から細胞分裂に必須である。しかしながら、SEMDJL2においては全身的にKif22の変異遺伝子が発現しているにもかかわらず、骨・軟骨に重篤な症状を呈している。そこでKif22の組織発現を検討したところ成長板軟骨に多く発現していることを見出した。次に、shRNAを用いて軟骨細胞前駆細胞株ATDC5におけるKif22の発現を抑制した結果、細胞増殖と軟骨分化が抑制された。以上のことから、Kif22は軟骨細胞の細胞増殖に必須であることが明らかとなった。さらに、今年度ではSEMDJL2において認められるKif22の1アミノ酸変異Kif22 P143LとKif22 R144QをATDC5に過剰発現し、Kif22とSEMDJL2の病態との関連を検討した。その結果、Kif22 P143LおよびR144Qの過剰発現はKif22ノックダウン同様ATDC5の細胞増殖を抑制した。この結果より、SEMDJL2はKif22の遺伝子変異により軟骨細胞の増殖が抑制されている可能性が示唆された。さらに、Kif22遺伝子変異マウスについても解析を行っている。Kif22 K144Q変異マウスを作成しようと試みたが、残念ながら仔が生まれなかった。しかし、Kif22の432番目の塩基に挿入が入り、フレームシフトが起きたマウスが生まれたので、現在そのマウスを解析している。