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薬物代謝酵素シトクロームp450の反応解析と計算機代謝能予測システムの開発

药物代谢酶细胞色素p450的反应分析及计算机化代谢功能预测系统的开发

基本信息

批准号：
07F07192
负责人：
星野忠次
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

テーラーメイド医療の実現を目指して、患者への薬剤投与前の薬効予測や危険性回避に関する研究が盛んになっている。特に薬物代謝酵素p450(CYP)に関して、患者の遺伝子多型情報に基づき薬剤投与時の薬物動態の個人差を解析する研究が進んでいる。本研究では、薬物代謝を予測する計算技術の開発、すなわち任意の薬物に対する薬物代謝酵素p450(CYP)の薬物代謝能の評価ならびに遺伝子変異がある場合の代謝能の変化を計算機により予測できる手法の開発を行った。CYP2A6ならびに2C9について、計算機解析を行った。CYP2A6については、RAMD(Randomly Accelerated Molecular Dynamics)という計算技術を用いて、CYPによって代謝された薬物が酵素の外側に排出される経路を詳しく解析した。薬物により排出経路が異なることなどを見出し、これに必要なエネルギーを算出することに成功した。この計算からは酵素代謝の速度を予測することができる。CYP2C9については、異なる7種類の薬物が、薬物代謝酵素の持つ遺伝子変異により、代謝能が低下することを、計算機で予測する方法を開拓した。始めに遺伝子変異を導入したCYP2C9をモデル化し、分子動力学計算で平衡構造を求めた。次に市販のドッキングソフトウェアを用いて、薬物と変異を導入したCYP2C9との結合予測を行った。結合予測は、複数回実行して、薬物が代謝されやすい部位に適切に収まるかどうかの確率を算出した。計算の結果は、実験データと整合性があることが判り、この計算手続きにより酵素代謝酵素の遺伝子多型による薬物の代謝能の違いを予測することができることが確認できた。

テーラーメイドの実appearance of the eye refers to the purpose of the test, the patient's response to the test before the drug is administered, and the risk avoidance and risk avoidance of the test. The analysis of specific drug metabolizing enzyme p450 (CYP) and the analysis of individual differences in drug dynamics at the time of drug administration and patient polymorphism information are carried out. The purpose of this study is to use calculation techniques to predict and predict drug metabolism, and to use arbitrary drug metabolism enzyme p450 (CYP). The metabolizable energy of the substance is evaluated by the computer and the method is used to predict the metabolizable energy of the substance. CYP2A6ならびに2C9について, computer analysis を行った. CYP2A6 については、RAMD(Randomly Accelerated Molecular Dynamics) calculation technology is used, CYP is metabolized, and enzymes are excreted. Analysis is performed in detail.薬物により出経路がdifferentなることなどを见出し, これにNecessary なエネルギーをcalculate the success of することにした.このCalculate and predict the speed of enzyme metabolism. CYP2C9 については, 7 kinds of different 斬物が, 薬物 Metabolizing Enzyme の恤缝The difference between children is different, the metabolic energy is low, and the computer method is used to predict and develop. The original structure of Cyp2C9 was introduced and the molecular dynamics calculation was carried out and the equilibrium structure was calculated. The commercially available のドッキングソフトウェアをいて, the 薬物と変differentをimported したCYP2C9 and the predicted を行った. The calculation is calculated by combining the prediction, the plurality of times, the metabolism of the substance, the location of the material, the appropriateness of the part, and the accuracy of the calculation. Calculation resultsは、実験データとintegrationがあることがdeterminationり、このcalculation hand続きによりEnzyme metabolism Enzyme polymorphism and metabolizable energy are predicted and confirmed.