膜タンパク質の生体膜上での挙動解析に関する計算技法の開発

开发用于分析生物膜上膜蛋白行为的计算技术

基本信息

批准号：
08F08453
负责人：
星野忠次
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

薬の標的となる受容体タンパク質の多くは、生体膜に結合あるいは包摂されて存在している。従って、受容体タンパク質の機能解析を理論計算により実行するには、生体膜も含んで、モデル化し、理論計算を実行する必要がある。本研究では、脂質二重膜とタンパク質分子ならびに薬物分子の相互作用に関して、脂質膜を含んだモデル計算による解析を行っている。本年度は、Gタンパク質共役型受容体と生体膜との相互作用解析を行った。生体膜上での生体分子のダイナミクスは、その重要性は認識されてはいるものの、モデル作成が複雑になる上にモデルサイズが大きくなるので、理論的解析の報告例が少なかった。本研究のアプローチは、生体膜上の分子の挙動を、タンパク質が存在している環境も含めて解析している点で、これまでのシミュレーションとは異なる。計算からは、コレステロールが膜に含まれるとGPCRの動きが活発になることが判った。GPCRは、情報伝達物質が結合するとコンフォメーション変化を起こして、これが細胞内に外部からの情報を伝える手段となる。従って、コレステロールを含む幕での計算結果は、膜組成がGPCRの機能に関与していることを明確に示す有用なデータである。また、リガンドが結合すると膜貫通領域が膨らみ、結果として膜厚方向のGPCRの長さが若干短くなることもわかってきた。Gタンパク質共役型受容体は、生体膜に貫通して存在し、生体の情報伝達に関与するため、医薬品の格好の標的分子である。GPCRを標的とする薬は、現在、医薬品の売り上げの半分を占め、製薬業界では熾烈な開発競争が展開されている。今後、GPCRと薬物との相互作用に基づく構造変化を詳細に解析し、医薬品等の設計に踏み出してゆく予定である。

在结合或包含生物膜的存在下存在许多针对药物的受体蛋白。因此，要通过理论计算对受体蛋白进行功能分析，必须包括，模型和执行理论计算，包括生物膜。在这项研究中，使用含有脂质膜的模型计算分析脂质双层膜与蛋白质分子与药物分子之间的相互作用。今年，我们对G蛋白偶联受体和生物膜之间的相互作用进行了分析。尽管认识到生物分子动力学对生物膜的重要性，但很少有报告理论分析的案例，因为建模变得复杂并且模型大小增加。这项研究中的方法与以前的模拟不同，因为它分析了分子对生物膜的行为，包括存在蛋白质的环境。计算表明，当胆固醇中含有胆固醇时，GPCR运动变得更加活跃。当信号传导剂结合时，GPCR会导致构象变化，这是在细胞中传达外部信息的一种手段。因此，含有胆固醇窗帘的计算结果是有用的数据，可以清楚地表明膜组成参与GPCR的功能。还发现，当配体结合时，跨膜区域会膨胀，从而在膜厚度方向上稍短。 G蛋白偶联受体是药物的理想靶标分子，因为它们存在于生物膜中，并且参与了生物信号传导。目前针对GPCR的药物占药物销售的一半，而制药业目前正处于激烈的开发竞争中。将来，我们计划根据GPCR与药物之间的相互作用进行详细的相互作用分析结构变化，并开始设计药物等。