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Development of inhibitors targeting enzymatic activity of SARS-CoV-2 proteases

开发针对 SARS-CoV-2 蛋白酶酶活性的抑制剂

基本信息

批准号：
21K07050
负责人：
星野忠次
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

SARS-CoV-2に有効な抗ウイルス薬を創出するために、理論計算・Ｘ線結晶構造解析・有機合成・タンパク質レベルの生化学実験を融合させた複合的な研究を遂行した。これまでの研究で高度情報科学技術研究機構(HPCI)の新型コロナウイルス感染症対応臨時課題により、東京大学情報基盤センターのスーパーコンピューター(Oakbridge-CX)を用いて、3CLプロテーゼ、PLプロテアーゼ等の標的タンパク質に対して効果があると期待される薬物を選定し、57種類を購入した。SARS-CoV-2の3CLプロテーゼならびにPLプロテアーゼを、組み換えタンパク質として発現精製した。精製した酵素タンパク質を用いて、3CLプロテーゼならびにPLプロテアーゼに対する購入薬物の阻害活性を測定した。その結果、3CLプロテーゼに対しては、５種の化合物に明確な阻害効果が認められた。PLプロテアーゼに対しては、4種類の化合物で阻害効果が認められた。3種類の化合物については、3CLプロテーゼおよびPLプロテアーゼの両者に対して阻害活性を示した。3CLプロテーゼに対する５種の化合物のうち、最も阻害効果の高い化合物(Endovion)については、過去に抗ウイルス活性報告例がない。そこで計算機を活用して、活性を向上させるための薬物設計を進めた。今後、改変設計化合物の有機合成を進める予定である。協力研究者が行ったウイルス活性測定では、Endovionに関しては、顕著な阻害活性は認められなかった。細胞への透過性などを考慮した化合物構造の改変が必要であることが判った。

SARS-CoV-2's effective anti-resistant virus has been created, theoretical calculations, and X-ray crystal structure Analysis, organic synthesis, biochemistry and biochemistry of organic materials, fusion and compound research and implementation.これまでの Research でHigh Information Science and Technology Research Institute (HPCI) の新コロナウイルスSense Infectious Disease Control Temporary Project Project, University of Tokyo Information Base Project (O akbridge-CX) is a standard with the following brands: 3CL プロテーゼ, PL プロテアーゼ, etc. The quality and effect of the material are the same as the ones that are expected to be selected and purchased in 57 categories. SARS-CoV-2 の3CL プロテーゼならびにPL プロテアーゼを, assemble the みchange えタンパクquality として発 Now Refined した. The quality of the purified enzyme was measured using a purified enzyme and a 3CL プロテーゼならびにPL プロテアーゼに対する.そのRESULTS, 3CL プロテーゼに対しては, 5 kinds of の compounds have a clear inhibitory effect and められた. PL プロテアーゼに対しては, 4 types of compounds are recognized for their harmful effects. Three types of compounds, については, 3CL プロテーゼおよびPL プロテアーゼの両, and 3CL プロテーゼPL プロテアーゼの両に対して block active をshower. 3CL プロテーゼに対する５のうち, the compound with the highest inhibitory effect (Endovion) については, and the past anti-ウイルス activity report example がない.そこでComputer をutilization して、Activity をUp させるための薬object design をEnter めた. From now on, the progress of the organic synthesis of the modified designed compounds will be determined. Co-researchers are responsible for the determination of activity of が行ったウイルスでは, Endovion に关しては, and 镕敕な hindering activity recognition められなかった. It is necessary to consider the permeability of cells and the structure of compounds and to judge whether it is necessary or not.