Development of inhibitors targeting enzymatic activity of SARS-CoV-2 proteases

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SARS-CoV-2に有効な抗ウイルス薬を創出するために、理論計算・Ｘ線結晶構造解析・有機合成・タンパク質レベルの生化学実験を融合させた複合的な研究を遂行した。これまでの研究で高度情報科学技術研究機構(HPCI)の新型コロナウイルス感染症対応臨時課題により、東京大学情報基盤センターのスーパーコンピューター(Oakbridge-CX)を用いて、3CLプロテーゼ、PLプロテアーゼ等の標的タンパク質に対して効果があると期待される薬物を選定し、57種類を購入した。SARS-CoV-2の3CLプロテーゼならびにPLプロテアーゼを、組み換えタンパク質として発現精製した。精製した酵素タンパク質を用いて、3CLプロテーゼならびにPLプロテアーゼに対する購入薬物の阻害活性を測定した。その結果、3CLプロテーゼに対しては、５種の化合物に明確な阻害効果が認められた。PLプロテアーゼに対しては、4種類の化合物で阻害効果が認められた。3種類の化合物については、3CLプロテーゼおよびPLプロテアーゼの両者に対して阻害活性を示した。3CLプロテーゼに対する５種の化合物のうち、最も阻害効果の高い化合物(Endovion)については、過去に抗ウイルス活性報告例がない。そこで計算機を活用して、活性を向上させるための薬物設計を進めた。今後、改変設計化合物の有機合成を進める予定である。協力研究者が行ったウイルス活性測定では、Endovionに関しては、顕著な阻害活性は認められなかった。細胞への透過性などを考慮した化合物構造の改変が必要であることが判った。