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新規がん抑制遺伝子REIC/DKK-3の機能解析と前立腺癌治療への応用

新型抑癌基因REIC/DKK-3的功能分析及其在前列腺癌治疗中的应用

基本信息

批准号：
07F07213
负责人：
公文裕巳
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07213/
关键词：
REIC Dkk がん ER-stress IL-7 Id Bip Bcl 前立腺癌アポトーシス小胞体ストレスヒートショックプロテイン Dickkopf-3

项目摘要

REIC/Dkk-3によるアポトーシス誘導起因としてのER-stressの特性解析完全長のREIC/Dkk-3より複数のREICフラグメント発現コンストラクト[REIC/Dkk-3全長のcDNA(RF:1-350aa)、及びそのフラグメント(R1:1-78aa,R2:1-146aa,R3:1-207aa,R4:1-284aa)]を作成した。REIC/Dkk-3の一連のコンストラクトを前立腺がん細胞株に発現させて死細胞率を評価したところ、フラグメントR1に完全長を遙かに上回るがん特異的細胞死誘導能を見出した。機序としては、完全長と同じくER-stressによるものであり、その特性としてJNKの持続的な活性化を示した(Biochem Biophys Res Commun.375:614-618,2008)。がんのAd-REICに対する耐性獲得機構とその原因因子の探索Ad-REIC(REIC/Dkk-3発現アデノウィルスベクター)感受性細胞をAd-REICに反復曝露して単離した獲得性抵抗性株、最初から抵抗性を示した固有性抵抗性株を多数解析し、Bcl-2(Acta Med Okayama.62:393-401,2008)、Idタンパク質(Cancer Res.68:8333-8341,2008)、Grp78/Bip(論文投稿中)等の発現状態がAd-REIC感受性を左右していることが明らかとなった。Ad-REICによる腫瘍特異的アポトーシス誘導の分子機構解明REIC/Dkk-3はIRE1α-ASK1-JNKのシグナルを介してがん細胞にアポトーシスをもたらすが、正常細胞では、JNKの活性化は起こらず、IRE1α-ASK1-p38の経路が働くことで、アポトーシスを回避していることが明らかとなった。また、Ad-REIC感染正常細胞では、この経路(IRE1α-ASK1-p38)を介してIL-7(免疫活性化サイトカイン)産生亢進を誘導し、NK細胞の活性化を介して間接的に抗腫瘍効果をもたらすことが明らかとなった(論文投稿中)。このように、REIC/Dkk-3はがんと正常とを見分ける抗腫瘍因子として位置づけられ科学的・技術的にも大きな価値を有していることが明らかとなった。

The full-length REIC/Dkk-3 full-length cDNA (RF:1-350aa), and the full-length REIC/Dkk-3 cDNA (RF:1-350aa), and the full-length cDNA (R1fre1-78aamenorR2flor1-146aamenorR3flor1-207aarecover1-284aa)]. In REIC/Dkk- 3, the cell death rate was detected in the prostatic gland cell line. The cell death rate, R1 cell death rate and cell death rate were detected. The sequence of the machine is the same as that of the ER-stress system, and the characteristic of the machine is the same as that of the JNK (Biochem Biophys Res Commun.375:614-618). A study on the causative factor of Ad-REIC tolerance test by the mechanism of tolerance detection. Ad-REIC (REIC/Dkk-3 revealed that it was resistant to sexual infection). The susceptible cells were exposed to Ad-REIC in response to the isolation of sexually resistant strains, the initial resistance assay showed that intrinsic sexually resistant strains were identified by majority analysis, Bcl-2 (Acta Med Okayama.62:393-401, 2008), The current status of Id (Cancer Res.68:8333-8341), Grp78/Bip (submitted in the article) and so on, the sensitivity of Ad-REIC is on the left and right. The molecular organization of the Ad-REIC system is responsible for the diagnosis of REIC/Dkk-3, IRE1 α-ASK1-JNK, cell cycle, normal cell cycle, JNK activation, and IRE1 α-ASK1-p38 pathways. The infection of Ad-REIC in normal cells (IRE1 α-ASK1-p38) leads to hyperactivity in IL-7 (immunoactive cells), and the activation of NK cells leads to anti-virus infection (in the article). The information system, the REIC/Dkk-3 system, the normal system, the anti-virus factor, the position, the scientific technology, the information, the location, the location and the location of scientific technology were analyzed.