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Epstein-Barrウイルス蛋白質によるp53の不活化機構の解析

Epstein-Barr病毒蛋白对p53失活机制的分析

基本信息

批准号：
07J00030
负责人：
佐藤好隆
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J00030/
关键词：
Epstein-Barr virus p53 BZLF1 protein 溶解感染 degradation ATM-DNA damage response phosphorylation 分解

项目摘要

ウイルスは宿主の細胞内環境を自身の増殖に有利に整えるため、p53シグナル経路を調節しているバーキットリンパ腫、上咽頭がん、T細胞白血病、胃がん等との関連が指摘されているヒトがんウイルスEpstein-Barr virus(EBV)も、ウイルス産生のために溶解感染に移行すると宿主DNA損傷チェックポイントシグナルが活性化され、p53はリン酸化されるにもかかわらず、p53の下流にこのシグナルは伝達されないことから、EBV溶解感染期において活性化されたp53を不活化する機構の存在が示唆されてきた。本研究により、潜伏感染期ではp53がMDM2により量的に制御されるのに対し、溶解感染を誘導するとp53はMDM2非依存的にユビキチン-プロテアソーム系で分解されることを明らかにした。EBV前初期遺伝子産物BZLF1蛋白質がECS(E__-longin B/C-C__-ul2/5-S__-OCS-box protein)ユビキチンE3リガーゼ複合体のアダプター蛋白質として機能し、このp53の分解に関与していることが解った。EBV溶解感染細胞において、p53を強制発現させるといくつかのウイルス遺伝子の発現やウイルスゲノム複製が抑制され、ウイルス増殖におけるp53の不活性化の重要性が確認された。さらに、宿主DNA損傷チェックポイントの活性化に伴うp53のC末のリン酸化が、BZLF1蛋白質との結合を増強した。BZLF1-ECS複合体を精製し試験管内ユビキチン化反応を行うと、リン酸化ミミック変異体p53のほうが野生型に比べ、よりユビキチン化され、このユビキチン化反応は基質のリン酸化により制御されていることが示唆された。以上の結果より、EBV溶解感染期でのリン酸化されたp53の制御におけるBZLF1 protein-associated ECS E3リガーゼ複合体の役割が明らかとなった。

The host cell environment is favorable for its own proliferation, and p53 is regulated by the regulation of the cellular pathway. The relationship between Epstein-Barr virus(EBV) and host DNA damage is also discussed. p53 is activated in the presence of p53 downstream. In this study, the incubation period of p53 and MDM2 was determined by the detection of p53 and MDM2. EBV pre-initial gene product BZLF1 protein is ECS(E_-longin B/C-ul 2/5-S_-OCS-box protein). The importance of inactivation of p53 in EBV lysis of infected cells was confirmed. In addition, the activation of host DNA damage molecules is accompanied by the acidification of p53 and the binding of BZLF1 protein. The BZLF1-ECS complex was purified and purified from the wild type p53 in vitro. These results indicate that the BZLF1 protein-associated ECS E3 complex is active in the control of p53 during EBV lysis.