アンドロゲン受容体のN末端ドメイン結合型コアクチベーターの作用機構の解明

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アンドロゲン受容体(AR)は、リガンドであるジヒドロテストステロンと結合して転写因子として機能することで、前立腺がんの進行に深く関与する。コアクチベーターは、ARに結合してARの転写活性化能を正に制御する因子である。本研究により解糖系酵素として知られるグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)が、ARに選択性の高い新規コアクチベーターとして機能することが明らかとなった。また、ARのコアクチベーターとして作用するRanBPM/RanBP9に高い相同性を持つRanBP10が、前立腺がん細胞株LNCaPにおいて高く発現し、RanBPMと同様にARの転写活性を促進することを明らかにした。RanBP10は、RanBP10-RanBP10あるいはRnBP10-RanBPM複合体を形成してARコアクチベーターとして機能することが示唆された。さらに、ARコアクチベーターであるARA24/RanはARのN末端領域とC末端領域の相互作用を促進する因子として機能することを明らかにした。ブドウの果皮に含まれるレスベラトロールは、ARの転写活性を抑制する作用を持つため、食による前立腺がんの予防に貢献する食因子として注目されている。これまで、レスベラトロールはARのmRNA発現を抑制することでAR機能を抑制すると考えられていた。しかし、本研究で翻訳後ARに及ぼすレスベラトロールの影響を検討した結果、レスベラトロールはARタンパク質の半減期を短縮させることや、核内AR量を有意に減少させる作用を持つことを新たに見出した。