機能性アート錯体による芳香環化学の新反応・新現象・新機構

利用功能艺术复合物实现芳环化学的新反应、新现象和新机制

• 批准号: 07J00740
• 负责人: 臼井 伸也
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J00740/
• 关键词: Doc; Cuprate; Ligand-coupling; Oxidation; Muliti-template; Thalidomide; APN; PSA; TNF-α; Directed ortho metalation(DoM); Directed ortho cupration(DoC); Lipshutz試薬; 遷移金属アート塩基; ligand-coupling反応; 酸化反応

開発した芳香環位置・化学選択的銅アート錯体化反応DoC(Directed ortho cupration)反応の応用研究を行った。(1)DoC反応機構解析:DoC反応は銅アート錯体のLi原子が芳香環上の官能基に配位しか後、TMP部分が芳香環上官能基に隣接する水素を選択的に引き抜き、芳香族銅アート錯体化する機構を経る事を明らかとした。また、その後の配位子変換反応は進行しない速度論的な反応経路を有する事を見出した。(2)DoC反応を用いたC-O,C-N結合形成反応の開拓:あらたに開発した錯体(HMDS)Cu(TMP)(CN)LiNaを用い芳香族銅錯体を調製した後、C6Cl4O2にて酸化することで、新たなアミノ基導入反応を開拓する事に成功した。(TMP)2Cu(CN)Li2を用い調製した芳香族銅錯体をtBuOOLiを用いた酸化を行うことで極めて困難とされる位置ならびに化学選択的なOH基導入反応を達成した。(3)DoC反応を用いたthalidomide誘導体の創製・活性評価:開発したDoC反応を用いthalidomide誘導体を創製したことにより、新たにAPN(aminopeptidase N)ならびにPSA(puromycin-sensitive aminopeptidase)選択的阻害剤、ヒト白血病細胞HL-60細胞分化誘導剤、TNF-a産生抑制剤を見出した。DoC反応を開発するとともに、同反応をthalidomideをmulti-templateとした誘導体合成に応用することで、新たに種々の生理活性物質を見出した。Multi-template手法に反応化学を取り入れたことにより新たな創薬手法を提案ならびに例示することができたと考えられる。

Research on the Application of DoC(Directed ortho cupration) Reaction in the Development of Aromatic Ring Position and Chemical Selection (1)DoC reaction mechanism analysis:DoC reaction is copper atom coordination on the aromatic ring functional group, TMP moiety on the aromatic ring functional group adjacent to the water element selection mechanism, aromatic copper atom coordination mechanism is clear. In addition, the mechanism of the coordinate transformation is discussed in detail. (2)DoC reaction was successfully developed by C-O,C-N combination reaction: HMDS Cu(TMP)(CN)LiNa was successfully developed by C6Cl4O2 acidification reaction. (TMP)2Cu(CN) Li2 is prepared from aromatic copper complex by chemical modification and acidification. (3) Creation and Activity Evaluation of Thalidomide Inducers for DoC Antibodies: Development of Thalidomide Inducers for DoC Antibodies, New Inhibitors of PSA(puromycin-sensitive aminopeptide N) Selection, Leukemia HL-60 Cell Differentiation Inducers, TNF-a Production Inhibitors. DoC reaction is open to multi-template synthesis of thalidomide and new physiologically active substances. Multi-template technology is a new way to create new ideas.

项目成果

Direct ortho cupration: A new route to regioselectively functionalized aromatics

• DOI: 10.1021/ja074669i
• 发表时间: 2007-12-12
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Usui, Shinya;Hashimoto, Yuichi;Uchiyama, Masanobu
• 通讯作者: Uchiyama, Masanobu

Synthesis and Evaluation of 2-Nonylaminopyridine Derivatives as PPAR Ligand

2-壬氨基吡啶衍生物作为 PPAR 配体的合成与评价

• 发表时间: 2007
• 期刊: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 55
• 作者: Usui;S.; Fujieda;H.; Suzuki;T.; Yoshida;N.; Nakagawa;H.; Ogura;M.; Makishima;M.; Miata;N.
• 通讯作者: N.

Directed ortho cupration(DoC)反応の開拓と応用

定向邻位铜化（DoC）反应的开发和应用

• 发表时间: 2007
• 作者: 臼井 伸也,橋本 祐一,James V.Morey,Andrew E. H. Wheatley;内山 真伸
• 通讯作者: 内山 真伸

Phenylpropanoic acid derivatives bearing a benzothiazole ring as PPAR-selective agonists

带有苯并噻唑环的苯丙酸衍生物作为 PPAR 选择性激动剂

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17
• 作者: Fujieda;H.; Usui;S.; Suzuki;T.; Nakagawa;H;; Ogura;M.; Makishima;M.; Miyata;N.
• 通讯作者: N.