自己免疫性糸球体腎炎モデルの解析

自身免疫性肾小球肾炎模型分析

基本信息

批准号：
07J00862
负责人：
市居修
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫性糸球体腎炎(AGN)は主として血中を循環する免疫複合体が糸球体に沈着することで発症する。本研究では本症のモデル動物を確立し、原因因子の探索ならびに新規診断および治療法への応用を目的としている。前年度では自己免疫疾患モデルであるMRLマウス由来第1染色体テロメア領域を有するB6.MRLc1(82-100)コンジェニックマウスを作出し、AGNモデルとして有用であることを報してきた。本年度では、新たに作出した3系統のコンジェニックマウス(B6.MRLc1(82-86,92-100,100))について解析し、B6.MRLc1(92-100)でAGN発症を確認した。すなわち、AGN原因遺伝子の存在領域は第1染色体92-100cMに狭められた。当領域の原因遺伝子候補として、抑制型免疫複合体受容体IIB(FcγRIIB)および活性化型FcγRIIIの発現をB6.MRLc1(92-100)の腎臓、脾臓および胸腺で検討した。両蛋白は腎糸球体メサンギウム領域に局在し、上記3臓器でFcγIII/FcγRIIB遺伝子発現比の上昇が認められた。これより、第1染色体約92.3cMに存在するFcγR遺伝子のバランス変化がAGN発症に深く関与することが強く示唆された。次に、B6.MRLc1(82-100)由来AGNの雌雄差に着目し、性腺摘出術を施し解析した。その結果、去勢雌は正常化したが、去勢雄のAGNは悪化した。このことから、B6.MRLc1(82-100)のAGNの雌雄差は、雄性ホルモンの病態抑制作用の影響を強く受けることが示唆された。更に、AGN増悪因子同定のため、B6.MRLc1(82-100)の腎臓で発現上昇する炎症性メディエーターをPCRarray法で網羅的に解析した。結果、B6.MRLc1(82-100)の腎臓でCXCL5およびIL-1F6の遺伝子発現上昇が認められ、前者は糸球体上皮細胞に、後者は遠位尿細管から集合管に局在した。このことから、CXCL5およびIL-1F6はそれぞれ糸球体および尿細管間質病変の増悪因子として重要な役割を果たすことが示唆された。

自身免疫性肾小球肾炎（AGN）主要发生在肾小球中循环中的免疫复合物中。这项研究旨在为该疾病建立模型动物，寻找病因因素并将其应用于新颖的诊断和治疗方法。在上一年，B6.MRLC1（82-100）先天小鼠是由源自MRL小鼠（一种自身免疫性疾病模型的MRL小鼠）区域生产的，并报道它可作为AGN模型。在今年，分析了三只新开发的先天小鼠（B6.MRLC1（82-86,92-100,100）），并在B6.MRLC1（92-100）中证实了AGN发作。也就是说，引起AGN的基因的区域被缩小到1 92-100厘米的染色体。在B6.MRLC1（92-100）的肾脏，脾脏和胸腺中检查了抑制性免疫复合物受体IIB（FCγRIIB）和活化的FcγRIII的表达。两种蛋白质都位于肾肾小球肾小球的肾小球区域，在上述三个器官中观察到FcγIII/FcγRIIB基因表达比的增加。这强烈表明，位于染色体1的92.3 cm的FcγR基因的平衡变化与AGN的发展深深涉及。接下来，我们专注于B6.MRLC1（82-100）的AGN差异，并通过GonadAdadctomens进行了分析。结果，将cast割的女性标准化，但cast割的男性AGN恶化。这表明B6.MRLC1（82-100）中AGN的男性差异受雄性激素的病理生理抑制作用的强烈影响。此外，为了鉴定AGN加重因子，Pcrarray对B6.MRLC1（82-100）的肾脏中升高的炎症介质升高。结果，在B6.MRLC1（82-100）的肾脏中观察到CXCL5和IL-1F6的基因表达升高，前者本地化为肾小球上皮细胞，而后者从远端小管到收集导管。这表明CXCL5和IL-1F6分别在肾小球和肾小管间质性病变的加剧中起着重要作用。