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自己免疫性糸球体腎炎モデルの解析

自身免疫性肾小球肾炎模型分析

基本信息

批准号：
07J00862
负责人：
市居修
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫性糸球体腎炎(AGN)は主として血中を循環する免疫複合体が糸球体に沈着することで発症する。本研究では本症のモデル動物を確立し、原因因子の探索ならびに新規診断および治療法への応用を目的としている。前年度では自己免疫疾患モデルであるMRLマウス由来第1染色体テロメア領域を有するB6.MRLc1(82-100)コンジェニックマウスを作出し、AGNモデルとして有用であることを報してきた。本年度では、新たに作出した3系統のコンジェニックマウス(B6.MRLc1(82-86,92-100,100))について解析し、B6.MRLc1(92-100)でAGN発症を確認した。すなわち、AGN原因遺伝子の存在領域は第1染色体92-100cMに狭められた。当領域の原因遺伝子候補として、抑制型免疫複合体受容体IIB(FcγRIIB)および活性化型FcγRIIIの発現をB6.MRLc1(92-100)の腎臓、脾臓および胸腺で検討した。両蛋白は腎糸球体メサンギウム領域に局在し、上記3臓器でFcγIII/FcγRIIB遺伝子発現比の上昇が認められた。これより、第1染色体約92.3cMに存在するFcγR遺伝子のバランス変化がAGN発症に深く関与することが強く示唆された。次に、B6.MRLc1(82-100)由来AGNの雌雄差に着目し、性腺摘出術を施し解析した。その結果、去勢雌は正常化したが、去勢雄のAGNは悪化した。このことから、B6.MRLc1(82-100)のAGNの雌雄差は、雄性ホルモンの病態抑制作用の影響を強く受けることが示唆された。更に、AGN増悪因子同定のため、B6.MRLc1(82-100)の腎臓で発現上昇する炎症性メディエーターをPCRarray法で網羅的に解析した。結果、B6.MRLc1(82-100)の腎臓でCXCL5およびIL-1F6の遺伝子発現上昇が認められ、前者は糸球体上皮細胞に、後者は遠位尿細管から集合管に局在した。このことから、CXCL5およびIL-1F6はそれぞれ糸球体および尿細管間質病変の増悪因子として重要な役割を果たすことが示唆された。

Oneself immunity si sphere nephritis (AGN) は Lord としてを in blood circulation する immune complex がに shen si ball with することです発 disease る. This study では this disease のモデル animal を establish し, cause factor の explore ならびに new rules in the diagnosis of および therapy への応 purpose をとしている. Before the annual では himself immune disorders モデルである called simply MRL マウス origin 1 chromosome テロメをア field have する B6. MRLc1 (82-100) コンジェニックマウスをし, AGN モデルとして useful であることを quote してきた. This year では, new たに make した 3 system のコンジェニックマウス (B6) MRLc1 (100100) 82-86.95 -) について analytical し, B6. MRLc1 (92-100) で AGN 発 disease を confirm した. Youdaoplaceholder0, AGN causes 伝 offspring 伝 to exist in the field すなわち chromosome 1 92-100 cm に narrow められた. When the field of <s:1> causes 伝 sub-candidate とてて, inhibitory immune complex receptor IIB(FcγRIIB)および activated FcγRIII をB6.MRLc1(92-100) <s:1> kidney, spleen および thymus で検 affected た. Struck protein は renal si sphere メサンギウに bureau in しム field, written 3 viscera で Fc gamma III/Fc gamma RIIB heritage 伝発 son is now higher than のが recognize められた. これより, chromosome 1 is about 92.3 cM にする Fc gamma R heritage 伝 son のバランス - が agns 発 disease に in-depth く masato and することがく and shown strong sucking された. The following に, B6.MRLc1(82-100) originated from AGN <s:1> the difference between male and female に the eye に, gonadal extraction surgery を the analysis of the implantation た. Youdaoplaceholder0 results, castrated female 悪 normalization たが, castrated male <s:1> AGN 悪悪た. このことから and B6. MRLc1 (82-100) の AGN の male and female difference は, male ホルモンの pathological inhibition のを strong く by けることが in stopping された. More に, AGN raised 悪 factor might be のため, B6. MRLc1 (82-100) crucial の renal で発 now rising する inflammatory メディエーターを PCRarray method で snare に parsing した. Results and B6. MRLc1 (82-100) crucial の renal で CXCL5 および IL - 1 f6 の heritage 伝 son 発 now rising が recognize められ, the former はは si sphere に epithelial cells, the latter as a thin tube urine から manifold に bureau in した. このことから, CXCL5 および IL - 1 f6 はそれぞれ si sphere および urine tubule interstitial disease - の raised 悪 factor として important な "を cut fruit たすことが in stopping された.