Renal pelvis-kidney disease axis based on the induction of lymphoid tissue development by urine

ヒトと伴侶動物では、個体の高齢化に伴い慢性腎臓病(CKD)症例が増えている。CKDは糸球体や尿細管間質の慢性炎症を主体とし、難治性である。近年、腎臓内に形成された誘導性　リンパ組織による慢性炎症の増悪と遷延が問題視されている。我々は腎盤(腎盂)に尿路関連リンパ組織(UTALT/UTALS)を発見し、その発達がCKD進行と強く相関することを見出した。本研究では、疾患モデル動物や伴侶動物・ヒト症例の精査を基軸に、CKDにおけるUTALS発達の意義、特に腎臓の慢性炎症との病態連関を解明する。さらに、UTALSが発達する理由として“CKD時の尿が導く腎盤上皮バリアの脆弱化とそれに続く尿の腎盤侵入”を証明し、尿の新たな存在意義“リンパ組織の発達誘導”を提唱する。これまでUTALSの構成細胞と発現分子を同定した。特にCKDや種々の泌尿器疾患で腎盤に発現する非線維性コラーゲン分子は、尿路上皮バリア維持とUTALS形成に重要な役割を担っていた。また、前年度は加齢性変化や免疫異常を示すモデル動物を解析したが、2022年度は直接的・間接的な尿路上皮障害モデルマウス(尿管結紮、TRECKによる尿路上皮破壊)を解析した。抗体アレイを駆使し、腎実質障害時に尿中に増える尿路上皮バリア破壊因子候補としてMMP分子群を同定した。どのモデルにおいても、障害された尿路上皮直下の腎盤組織に尿が漏出し、ケモカインを発現する炎症細胞が浸潤する一方、明瞭なUTALS形成はみられなかった。以上より、種々の疾患で尿路上皮バリアは破壊され、尿は腎盤実質に侵入して局所免疫を変化させるが、UTALSの実質的形成には個体の素因(加齢、免疫異常)が必要であると考察した。腎盤を巻き込む腎臓病の重篤化は深刻であり、死亡率も高い。本研究では、UTALSを中心とした腎盤－腎臓病態軸の解明から、難治性疾患CKDの治療戦略に新たな道を切り拓く。

ヒトと伴侶動物では、個体の高齢化に伴い慢性腎臓病(CKD)症例が増えている。CKDは糸球体や尿細管間質の慢性炎症を主体とし、難治性である。近年、腎臓内に形成された誘導性　リンパ組織による慢性炎症の増悪と遷延が問題視されている。我々は腎盤(腎盂)に尿路関連リンパ組織(UTALT/UTALS)を発見し、その発達がCKD進行と強く相関することを見出した。本研究では、疾患モデル動物や伴侶動物・ヒト症例の精査を基軸に、CKDにおけるUTALS発達の意義、特に腎臓の慢性炎症との病態連関を解明する。さらに、UTALSが発達する理由として“CKD時の尿が導く腎盤上皮バリアの脆弱化とそれに続く尿の腎盤侵入”を証明し、尿の新たな存在意義“リンパ組織の発達誘導”を提唱する。これまでUTALSの構成細胞と発現分子を同定した。特にCKDや種々の泌尿器疾患で腎盤に発現する非線維性コラーゲン分子は、尿路上皮バリア維持とUTALS形成に重要な役割を担っていた。また、前年度は加齢性変化や免疫異常を示すモデル動物を解析したが、2022年度は直接的・間接的な尿路上皮障害モデルマウス(尿管結紮、TRECKによる尿路上皮破壊)を解析した。抗体アレイを駆使し、腎実質障害時に尿中に増える尿路上皮バリア破壊因子候補としてMMP分子群を同定した。どのモデルにおいても、障害された尿路上皮直下の腎盤組織に尿が漏出し、ケモカインを発現する炎症細胞が浸潤する一方、明瞭なUTALS形成はみられなかった。以上より、種々の疾患で尿路上皮バリアは破壊され、尿は腎盤実質に侵入して局所免疫を変化させるが、UTALSの実質的形成には個体の素因(加齢、免疫異常)が必要であると考察した。腎盤を巻き込む腎臓病の重篤化は深刻であり、死亡率も高い。本研究では、UTALSを中心とした腎盤－腎臓病態軸の解明から、難治性疾患CKDの治療戦略に新たな道を切り拓く。