腫瘍由来の癌抑制タンパク質p53変異体に対する四量体安定化剤の開発とその機構解明

肿瘤源性抑癌蛋白p53突变体四聚体稳定剂的开发及其机制的阐明

• 批准号: 07J01703
• 负责人: 野村 尚生
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J01703/
• 关键词: Tumor Suppressor Protein p53; Tetramerization; Stabilization; Mutation; Polyol compound; Trehalose; Hdrophobic Interaction; Cyclohexylalanine; Stabilizer; Phage Display Library; Avidin-Biotin interaction; Molecular Evolution; Hydrophobic Inter

癌抑制タンパク質p53は393アミノ酸残基からなる転写因子で、外部からの放射線や紫外線などの遺伝毒性ストレスに応答して、細胞周期の停止やアポトーシスを誘導する。p53機能発現には四量体形成が必須である。p53の変異はヒト悪性腫瘍で最も多く認められる異常であり、四量体形成ドメイン(TD,31残基)の変異のほとんどは四量体構造の不安定化を引き起こしている。そこで本研究では、四量体構造の安定化による変異型p53タンパク質の機能回復を目指し、変異型四量体構造の安定剤の開発とその安定化機構の解明を目指す。ポリオール化合物によるp53四量体構造の安定化を解析した。野生型および不安定化機構の異なる変異体ペプチド(L330H、R337H、E349D)を用いて、グリセロール、トレハロースによる四量体構造の安定化効果をCDスペクトル測定により解析した。グリセロールでは、安定性の最も低いL330Hを大きく安定化させることが可能であったのに対し、トレハロースでは四種類全ての四量体形成ドメインペプチドを大きく安定化させることが判明した。また、L330Hペプチドに対するエチレングリコール、グルコース、マルトースの四量体安定化効果を同様に解析した。これらのポリオール化合物の安定化効果を比較したところ、体積および一分子における水酸基の数に依存して安定化を促すことが示唆され、現在までに提唱されている排除体積効果による構造への影響のみならず、ポリオール化合物の多価水酸基によるタンパク質構造との相互作用が示唆された。

Cancer suppressor protein p53 has 393 amino acid residues, a transcription factor, an external source of radiation, ultraviolet radiation, and a toxic response, and cell cycle arrest and induction. The p53 function is necessary for the formation of the four quantities. p53 is the most frequently recognized variant of the tetramer, and the tetramer is formed from the residue TD,31. The variant of p53 is the most frequently recognized variant of the tetramer. In this paper, the stability of tetrahedral structure, the development of stability and the explanation of stability mechanism of tetrahedral structure are discussed. Analysis of the Stability of p53 Tetrahedron Structure in Complex Compounds The analysis of the stability effect of the four-dimensional structure was carried out by using the different variants of the wild-type unstable structure (L330H, R337H, E349D). L330H is the lowest stability factor for the four kinds of compounds. The four dimensional stabilization effects of the L330H are analyzed in the same way. The stabilization effect of these compounds is dependent on the number of hydration groups in a molecule, and the effect of the structure on the interaction of hydration groups in a molecule is also discussed.

项目成果

Structural Photomodulation of Peptides with Azobenzoate Derivative in Peptide Backbone.

肽主链中偶氮苯甲酸酯衍生物对肽的结构光调制。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Peptide Sci 2007
• 作者: R. Kamada;K. Fukuda;H. Miyazaki;T.Nomura;Y. Chuman;T. Imagawa;K. Tanino and K. Sakaguchi
• 通讯作者: K. Tanino and K. Sakaguchi

アゾベンゼンアミノ酸誘導体を導入したペプチドの光による構造制御

利用光对含有偶氮苯氨基酸衍生物的肽进行结构控制

• 发表时间: 2008
• 作者: 斎藤英雄;林邦彦;植松裕子;川本哲也;窪川直毅;藤原 徹;Akihiro Yoshida;坂口 和靖;鎌田 瑠泉;中馬 吉郎;野村 尚生;鎌田 瑠泉
• 通讯作者: 鎌田 瑠泉

Effects of tumor-associated mutations in the p53 tetramerization domain on oligomerization state and transcriptional activity

p53 四聚化结构域肿瘤相关突变对寡聚化状态和转录活性的影响

• DOI: 10.1007/978-0-387-73657-0_249
• 发表时间: 2009
• 期刊: Adv Exp Med Biol
• 作者: R. Kamada;T. Terai;T. Nomura;Y. Chuman;T. Imagawa;and K. Sakaguchi
• 通讯作者: and K. Sakaguchi

Alignment of PPM1 type protein phosphatase PPM1D and its substrate recognition

PPM1型蛋白磷酸酶PPM1D的比对及其底物识别

• 发表时间: 2007
• 作者: Imagawa;T.;中馬 吉郎;八木 寛陽
• 通讯作者: 八木 寛陽

癌抑制タンパク質p53四量体形成ドメインペプチドの構造安定性の制御

抑癌蛋白p53四聚化结构域肽结构稳定性的控制

• 发表时间: 2008
• 作者: 斎藤英雄;林邦彦;植松裕子;川本哲也;窪川直毅;藤原 徹;Akihiro Yoshida;坂口 和靖;鎌田 瑠泉;中馬 吉郎;野村 尚生
• 通讯作者: 野村 尚生