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脊髄小脳変性症モデルマウスの作製と発症メカニズムの分子生物学的・病理学的解析

脊髓小脑变性小鼠模型的建立及其发病机制的分子生物学和病理学分析

基本信息

批准号：
07J02677
负责人：
足立直子
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J02677/
关键词：
SCA14 脊髄小脳変性症カルシウム TRPC3

项目摘要

SCA14変異型PKCγ発現細胞においてPKCγの機能不全により受容体刺激後のカルシウムの流入量が増大し、細胞内のカルシウムホメオスタシスを変化させていることが判明した。このカルシウムの流入にはTRPC3チャネルの関与が強く示唆された。野生型PKCγはTRPC3チャネルをリン酸化することによりTRPC3チャネルを介したカルシウムの流入阻害するのに対して、変異型PKCγではTRPC3チャネルをリン酸化することが出来なくなってしいた。これは、SCA14の変異によりPKCγのC1ドメインと細胞膜脂質ジアシルグリセロールとの結合能が低下し、細胞質膜上に安定的に滞在出来ず、変異型PKCγが細胞質膜上のTRPC3チャネルと相互作用出来なくなったためだと考えられた。一方で、我々はSCA14変異体のうち、G128DとG360SについてCre/LoxPシステムを用いて、部位特異的に変異タンパク質の発現を調節できる病態モデルマウスを作製している。既に、小脳プルキンエ細胞での変異タンパク質の発現は確認しており、これらのマウスにおいて小脳脊髄変性症様の病態の有無を観察中である。これまでのところ、変異タンパク質の発現量が内在性のPKCγと比較して少ないこともあり、顕著な歩行障害等は観察されていない。しかしながら、脊髄小脳変性症はヒトにおいては長期的に進行し、発症年齢にも開きがあるため、これらのマウスにおいて長期的な経過観察が必要であると考えている。

It was found that the dysfunction of PKC γ in SCA-14 heteromorphic PKC γ-producing cells increased the influx of PKC γ into the cells after stimulation by the host, and the intracellular PKC γ-producing cells changed. The flow of these products is TRPC3. Wild-type PKCγ is resistant to TRPC3 cell growth and its inflow is inhibited by TRPC3 cell growth. Heterotypic PKCγ is resistant to TRPC 3 cell growth and its inflow is inhibited by TRPC3 cell growth. The binding energy of PKCγ on the plasma membrane is low, and the binding energy of PKCγ on the plasma membrane is stable. A side, I SCA14 different species, G128D, G360S, Cre/LoxP system, site-specific different species, quality development, regulation, disease control. In addition, it is confirmed that there is no pathological change in the cells of small and medium-sized spinal cord. The PKCγ is intrinsic to the quality of the product, and the PKC γ is intrinsic to the quality of the product. For example, if you are a child, you may not be able to have a child. If you are a child, you may not have a child.