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ショウジョウバエを用いたASKファミリー分子によるストレス受容メカニズムの解析

利用果蝇分析 ASK 家族分子的应激接收机制

基本信息

批准号：
07J02772
负责人：
関根悠介
金额：
$ 1.73万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

ショウジョウバエ遺伝学的スクリーニングによりASK1活性化因子として同定されたKUMA1について、ストレス刺激に対するASK1およびJNK、p38の活性化に対する必要性を検討した。マウス神経芽腫由来Neuro2A細胞においてKUMA1をノックダウンし、過酸化水素刺激を行ったところ、刺激依存的なASK1およびp38の活性化が減弱していた。したがって、Neuro2A細胞においてKUMA1は、ROS依存的なASK1-38経路活性化に選択的に寄与していることが示唆された。さらに、KUMA1の生理機能を解明するために、Gene Targeting法によりKUMA1ノックアウトマウスを作製した。KUMA1ノックアウトマウスは、ヘテロマウス同士の掛け合わせの結果、ほぼメンデル則に従って生まれた。また形態学上の明らかな異常は認められることなく成長した。そこで、KUMA1のROS依存的なASK1-p38経路の活性化に対する必要性を検討するために、ノックアウトマウス由来のさまざまな初代培養細胞を単離し、ROS誘導性の刺激を行った。その結果、初代培養大脳皮質ニューロンにおいて、野生型マウス由来のニューロンで検出される過酸化水素刺激依存的な持続的なp38の活性化が、KUMA1ノックアウトマウス由来のニューロンで減弱することが明らかとなった。よって、KUMA1は少なくともニューロンにおけるROS依存的なp38の活性化の持続に必要であることが示唆された。ASK1を介した神経細胞死は、様々な神経変性疾患に関与することが明らかとなっていることから、神経細胞におけるKUMA1を介したASK1活性制御機構の解明は、新たな疾患発症の分子機構の解明にもつながり得る重要な知見であると考えられる。

To investigate the necessity of ASK1 activation and JNK, p38 activation in response to the stimulation of ASK1, JNK and p38. Neuro-2A cells are responsible for the activation of KUMA-1 and p38, which is dependent on the activation of ASK-1 and p38 Neuro2A cell line KUMA1 and ROS dependent ASK1-38 pathway activation The physiological function of KUMA1 is explained by Gene Targeting method. KUMA1 Morphologically, it is unusual to recognize that it is growing. The necessity of activating the ROS-dependent ASK1-p38 pathway of KUMA1 was discussed. The origin of ASK1-p38 pathway was discussed. The isolation and ROS-induced stimulation of primary cultured cells were discussed. The results showed that the activation of p38 in the primary culture cortex, the origin of wild-type p38, the origin of p38, and the activation of KUMA1 were significantly reduced. KUMA-1 is the most important component of ROS-dependent p38 activation. ASK1 is an important insight into the understanding of the molecular mechanisms underlying the development of neurodegenerative diseases.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

An evolutionarily conserved role for p38 MAP kinase in regulation of NR4A nuclear receptors

p38 MAP 激酶在 NR4A 核受体调节中的进化保守作用

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusuke Sekine;et al
通讯作者：
et al

ショウジョウバエを用いたASK1活性化因子の探索と同定

利用果蝇搜索和鉴定 ASK1 激活剂

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
関根悠介;他
通讯作者：
他

Identification of the Kelch repeat protein KLHDC10 as a regulator of the ASK1-MAPK cascades

鉴定 Kelch 重复蛋白 KLHDC10 作为 ASK1-MAPK 级联的调节剂

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
関根悠介;他
通讯作者：
他

Mitochondrial phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/threonine phosphatase to activate ASK1

DOI：
10.1073/pnas.0901823106
发表时间：
2009-07-28
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Takeda, Kohsuke;Komuro, Yoshiko;Ichijo, Hidenori
通讯作者：
Ichijo, Hidenori

Signaling pathways in invertebrate immune and stress response

无脊椎动物免疫和应激反应中的信号通路