ストレスシグナルによるアポトーシスと炎症の選択的制御機構

应激信号对细胞凋亡和炎症的选择性控制机制

基本信息

批准号：
24790070
负责人：
関根悠介
金额：
$ 2.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790070/
关键词：
ストレスシグナル ASK1 p38 核内受容体 Nurr1 酸化ストレス細胞死

项目摘要

本研究は、ストレスによって活性化するASK-p38MAPキナーゼシグナル伝達系が、細胞死や炎症反応といった多様な生理応答をどのような分子機構で誘導しているかを明らかにすることを目的としている。これまでの研究から、我々はp38の新たなリン酸化ターゲットとして、核〓受容体NR4Aファミリーに属するNtrr1を同定していた。Nurr1は、ドーパミン神経細胞や炎症性細胞において転写因子として機能し、さまざまな遺伝子の発現を制御することが知られている。しかしながら我々は、HeLa細胞に酸化ストレス誘導剤として過酸化水素を処置すると、通常核に局在するNurr1がASK-p38経路依存的に核外に移行することを見いだした。このNurr1の核外移行は、転写因子としての機能とは別の働きを有することを示唆している。ASK1-p38シグナル伝達系は酸化ストレス依存的な細胞死に必要であることから、過酸化水素刺激によるNurr1の核外移行と細胞死の関連について検討を行った。HeLa細胞において、過酸化水素刺激によって誘導される細胞死は、Nurr1のノックダウンによって抑制されたことから、酸化ストレス依存的な細胞死にASK-p38-Nuur1系が寄与していることが示唆された。さらに、Nurr1のN末端領域に存在するp38のリン酸化コンセンサス配列をアラニンに置換した変異体は、過酸化水素刺激依存的な核外移行が抑制されることを明らかにした。よって、酸化ストレス下においてASK-p38シグナルによってNurr1がリン酸化されると、核外に移行し細胞死を誘導している可能性が示唆された。今後は核外でのNurr1の細胞死誘導機構とその生理的意義を明らかにしてく予定である。

这项研究旨在阐明应力激活的ASK-P38MAP激酶信号系统诱导各种生理反应，例如细胞死亡和炎症反应。从以前的研究中，我们确定属于核受体NR4A家族的NTRR1是p38的新磷酸化靶标。 Nurr1被称为多巴胺神经元和炎症细胞中的转录因子，并调节多种基因的表达。但是，我们发现，用过氧化氢作为氧化应激诱导剂的处理，通常将其定位于细胞核，以依赖性途径的方式将其迁移到核。 NURR1的核外排量表明它具有与其转录因子不同的功能。由于ASK1-P38信号传导系统对于氧化应激依赖性细胞死亡是必需的，因此我们研究了Nurr1的核外转移与由于过氧化氢刺激而导致的细胞死亡之间的关联。在HeLa细胞中，Nurr1的敲低抑制了由过氧化氢刺激诱导的细胞死亡，这表明ASK-P38-NUUR1系统有助于氧化应激依赖性细胞死亡。此外，我们发现一种突变体替代了Nurr1的N末端区域中p38的磷酸化共识序列，其丙氨酸以依赖性的氢刺激方式抑制核外转移。因此，有人提出，当Nurr1在氧化应激下通过Ask-P38信号磷酸化时，它可能会在细胞核之外迁移并诱导细胞死亡。将来，我们计划阐明核系统外诱导Nurr1的细胞死亡机理及其生理意义。