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ストレスシグナルによるアポトーシスと炎症の選択的制御機構

应激信号对细胞凋亡和炎症的选择性控制机制

基本信息

批准号：
24790070
负责人：
関根悠介
金额：
$ 2.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790070/
关键词：
ストレスシグナル ASK1 p38 核内受容体 Nurr1 酸化ストレス細胞死

项目摘要

本研究は、ストレスによって活性化するASK-p38MAPキナーゼシグナル伝達系が、細胞死や炎症反応といった多様な生理応答をどのような分子機構で誘導しているかを明らかにすることを目的としている。これまでの研究から、我々はp38の新たなリン酸化ターゲットとして、核〓受容体NR4Aファミリーに属するNtrr1を同定していた。Nurr1は、ドーパミン神経細胞や炎症性細胞において転写因子として機能し、さまざまな遺伝子の発現を制御することが知られている。しかしながら我々は、HeLa細胞に酸化ストレス誘導剤として過酸化水素を処置すると、通常核に局在するNurr1がASK-p38経路依存的に核外に移行することを見いだした。このNurr1の核外移行は、転写因子としての機能とは別の働きを有することを示唆している。ASK1-p38シグナル伝達系は酸化ストレス依存的な細胞死に必要であることから、過酸化水素刺激によるNurr1の核外移行と細胞死の関連について検討を行った。HeLa細胞において、過酸化水素刺激によって誘導される細胞死は、Nurr1のノックダウンによって抑制されたことから、酸化ストレス依存的な細胞死にASK-p38-Nuur1系が寄与していることが示唆された。さらに、Nurr1のN末端領域に存在するp38のリン酸化コンセンサス配列をアラニンに置換した変異体は、過酸化水素刺激依存的な核外移行が抑制されることを明らかにした。よって、酸化ストレス下においてASK-p38シグナルによってNurr1がリン酸化されると、核外に移行し細胞死を誘導している可能性が示唆された。今後は核外でのNurr1の細胞死誘導機構とその生理的意義を明らかにしてく予定である。

In this study, the activation of ASK-p38 MAP in the system, cell death, and inflammatory response were studied.応といった多様なphysiological 応answer をどのようなmolecule mechanism でinduced しているかを明らかにすることをpurpose としている.これまでの Research から、I 々はp38の新たなリン acidification ターゲットとして, the nuclear receptor NR4A is the same as Ntrr1. Nurr1は, ドーパミン神経精品 inflammatory cell factor において転してfunctionし、さまざまな缝子の発appearsをcontrolすることが知られている.しかしながら我々は、HeLa cells にAcidification ストレスinducing 剤としてoveracidified water をtreatmentすると、through The normal core is transferred to the outside of the nuclear core that is dependent on the ASK-p38 road.このNurr1 の extranuclear migration は, 転WRITING FACTOR としてのFUNCTION とはdifferent の働きを有することを INDICATION している. ASK1-p38 sterilization system is necessary for cell death due to acidification of sterilization. , overacidified hydrogen stimulates Nurr1's extranuclear migration and cell death. HeLa cells are stimulated and over-acidified water is stimulated and cell death is induced, and Nurr1 is suppressed and inhibited.れたことから, acidified ストレス-dependent な cell death にASK-p38-Nuur1 system が氪 and していることが Show された.さらに、Nurr1のN-terminal domain exists and するp38 のリンacidified コンセンサス array をアラニンにReplacement of した変Allogeneic は、Overacidified hydrogen stimulation-dependent な extranuclear migration がSuppression of されることを明らかにした.よって、Acidified ストレス下においてASK-p38シグナルによってNurr1 The possibility of がリン acidification, extranuclear migration, cell death, and induction of cell death is indicated. In the future, the physiological significance of the cell death-inducing mechanism of Nurr1 outside the nucleus will be determined.