グルタミン酸拮抗阻害剤カイトセファリンの合成研究

谷氨酸拮抗剂脑啡肽的合成研究

• 批准号: 07J02889
• 负责人: 土居 史尚
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J02889/
• 关键词: 神経細胞保護; グルタミンレセプター; 神経細胞毒性; カイトセファリン; アンタゴニスト; 立体選択的合成

Kaitocephalinは糸状菌Eupenicillium shearii PF1191から単離された化合物であり、その構造は3つのアミノ酸が炭素間で結合した特徴的な構造を有したアミノ酸である。本化合物はグルタミン酸が引き起こす、神経細胞への興奮毒性に対して強力に拮抗阻害作用を示すことから、神経保護薬のリード化合物として期待される。ところがkaitocephalinは現在天然からは得られなくなっており、そのため本化合物の物量を確保できる効率の良い合成法の確立が望まれている。現在までに4例ほどの合成法が報告されているが、いずれも改善の余地を残している。これらを背景に、本研究はグラムスケールでの供給をも可能となる、効率的な合成法の確立を目的として行った。本合成では、アリルグリシン保護体を出発原料とし、オレフィンメタセシスによりホモカップリングを行い、Wacker酸化することで、擬似対象ケトンを調製した。続いて、還元的アミノ化によりピロリジン環を構築した後、一級アミン選択的にベンゾイル化することでピロリジンへ導いた。わずか4工程で効率的にカイトセファリンの中央-左側部分を構築することに成功した。さらにピロリジン環の2位に立体選択的にアリル基を導入した後、エポキシアルコールを経由してアジド化を行い、続いて一級水酸基の選択的に酸化・脱保護を行い、Kaitocephalinの合成を達成した。全18工程、総収率11%であり、本合成法は従来のものと比較して2倍〜約10倍程効率的な合成法とすることができた。上記の手法により、940mgのKaitocephalinの合成に成功した。

Kaitocephalin Eupenicillium shearii PF1191 is a compound with a structure of 3 - 4 carbon atoms. This compound is expected to act as a neuroprotective agent against excitotoxicity and potent inhibition of neurotoxicity. The amount of kaitocephalin in the natural state was determined by the method of synthesis. There are four examples of synthetic methods that have been reported, and there is room for improvement. In this paper, we study the feasibility of the synthesis method. The synthesis method comprises the following steps of: preparing raw materials, preparing raw materials, raw materials, preparing raw The first step is to build a new network for the first time. The construction of the center-left part of the project was successful After the introduction of the 2-position stereoselective group in the ring, the synthesis of the 2-position stereoselective group in the ring was completed. All 18 projects, total yield of 11%, this synthesis method compared with the previous two times to about 10 times the range of efficiency of the synthesis method The synthesis of 940mg Kaitocephalin was successfully carried out.