中枢ドパミン神経におけるカルシウム/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼの役割

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中枢神経系においてCa^<2+>シグナリングは記憶・学習、情動などに重要な役割を果たしており、統合失調症の病因としてCa^<2+>ホメオスターシスに異常が報告されるなど、精神疾患の発症にも深く関与している。多機能型Ca^<2+>/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMK)にはCaMKI、II、IVが含まれ、中枢神経系に豊富に発現し、様々なタンパク質をリン酸化することでCa^<2+>シグナリングを仲介している。多機能型CaMKの中でもCaMKI及びCaMKIVは上流のキナーゼであるCaMK kinase(CaMKK)により活性化され、この経路はCaMKカスケードと呼ばれている。CaMKI及びCaMKKは精神遅滞に密接に関与するp21活性化キナーゼ結合グアニンヌクレオチド交換因子β(βPIX)と複合体を形成し、CaMKIがβPIXをリン酸化し、その活性を調節することが報告され、CaMKカスケードは精神疾患の発症機構の解明や創薬の面からも注目されている。私はCaMKカスケードの海馬発達過程における遺伝子発現をin situハイブリダイゼーション組織化学法により解析し、それぞれ時間・空間的に相違なる遺伝子発現を示すことを明らかにした。さらに、海馬初代培養細胞にCaMKカスケード分子の恒常的不活性型変異体を強制発現させることで、海馬神経細胞の樹状突起発達においてCaMKカスケード分子がそれぞれ異なる段階、CaMKIが樹状突起の伸長に、CaMKKがCaMKIVを介して樹状突起の形成に関与することを明らかにした。以上の結果を国際学会で発表した。