四量体形成阻害によるトランスサイレチン変異体の小胞体局在化機構の解明

通过抑制四聚体形成阐明运甲状腺素蛋白突变体的内质网定位机制

• 批准号: 07J07527
• 负责人: 佐藤 卓史
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J07527/
• 关键词: 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP); トランスサイレチン(TTR); 小胞体局在化; 小胞体分子シャペロン; BiP; 小胞体関連分解(ERAD); Transthyretin(TTR); coat protein complex II (COPII)小胞; ER retrieval

家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の原因蛋白質であるトランスサイレチン(TTR)の四量体形成阻害により,TTR変異体を小胞体品質管理機構に認識させることが可能であることを見出した.そこで,その詳細な分子機構を理解するために,四量体形成阻害によるTTR変異体の小胞体局在化機構を解明することを目的とし,今年度は小胞体分子シャペロンの観点から検討を行った.各種TTR変異体および四量体形成を阻害する変異を導入したTTR(M-TTR)変異体と結合する小胞体分子シャペロンを免疫沈降法を用いて検討した.その結果,小胞体分子シャペロンであるBiPが小胞体局在化を受けるD18G TTRおよびAmyloidogenic M-TTR特異的に結合することが明らかになった.次に,TTRの小胞体局在化におけるBiPの機能をsiRNAを用いたノックダウン系により検討した.その結果,BiPと結合するD18G TTRおよびAmyloidogenic M-TTRの細胞外分泌量はBiP siRNAにより変化しなかったことから,BiPはこれらTTR変異体の小胞体局在化には関与しないことが明らかになった.一方興味深いことに,BiP siRNAは小胞体局在化を受けるD18G TTRおよびAmyloidogenic M-TTRの細胞内半減期を短縮させたことから,BiPはこれらTTR変異体の小胞体関連分解(ERAD)を負に制御することが明らかになった.BiPによるTTR変異体のERAD制御機構の詳細は現在解析中であるが,過去の知見では,BiPはミスフォールドタンパク質のERADを正に制御する報告しかないことから,本知見はERADにおけるBiPの新たな機能を明らかにした重要な知見である.

There is a family disease, family disease, family history, family history This year, the molecular organization understands that the molecular body is a hindrance to the TTR system, and the small cell bureau is responsible for understanding the purpose of the system. This year, the molecular structure of the small cell molecule is in order to improve the performance of the system. All kinds of TTR antigens were used to form four-weight bodies to block the formation of TTR (M-TTR) proteins combined with the immunoprecipitation of small cell body molecules and immunoprecipitation. The results showed that the small cell molecules were affected by the combination of D18G TTR and Amyloidogenic M-TTR characteristics. For the second time, the TTR small Cell Bureau is in the process of using the BiP machine to improve the performance of siRNA. The results showed that BiP combined with D18G TTR Amyloidogenic M-TTR exocrine secretion, BiP siRNA exocrine secretion, BiP, TTR, cytosome, cytosome, and cytosome. On the one hand, the BiP siRNA microsomal bureau is affected by D18G TTR in the intracellular half-cycle of Amyloidogenic M-TTR. BiP is responsible for the decomposition of small cells (ERAD). The results show that the system is sensitive. Bip is responsible for the TTR system. The ERAD system is now in the process of analysis, and you have received information about it. The BiP information system requires that the ERAD system is in the process of controlling the report. We know that the new ERAD information system will be able to inform you of the important information.

项目成果

The role of coat protein complex II machinery on the secretion, endoplasmic reticulum retention and endoplasmic reticulum-associated degradation of transthyretin

外壳蛋白复合物 II 机制对甲状腺素运载蛋白分泌、内质网保留和内质网相关降解的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: M.Miyata;T.Sato;M.Mizuguchi;T.Nakamura;S.Ikemizu;Y,Nabeshima;S.Susuki;Y.Suwa;H.Morioka;Y.Ando;M.A.Suico;T.Shuto;T.koga;Y.Yamagata;H.Kai;Takashi Sato
• 通讯作者: Takashi Sato

Inhibition of intracellular tetramerization induCes the proteasomal degradation-of amyloidogenic transthyretin variants

细胞内四聚化的抑制诱导淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白变体的蛋白酶体降解

• 发表时间: 2008
• 期刊: XIth International Symposium on Atyloidosis (Edited by M.Skinner, J. L. Berk, LH. Connors, Seldin) CRC PreSs
• 作者: Takashi Sato;et.al.
• 通讯作者: et.al.

小胞体品質管理におけるトランスサイレチン変異体の細胞内運命の制御機構

转甲状腺素蛋白突变体在内质网质量控制中细胞内命运的控制机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Seiko Susuki;et. al.;佐藤卓史
• 通讯作者: 佐藤卓史

The Endoplasmic Reticulum-associated Degradation of Transthyretin Variants Is Negatively Regulated by BiP in Mammalian Cells*

• DOI: 10.1074/jbc.m809354200
• 发表时间: 2009-03
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: S. Susuki;Takashi Sato;M. Miyata;Mamiko Momohara;M. Suico;T. Shuto;Y. Ando;H. Kai

ER quality control regulates the fate of transthyletin variants in the cells.

ER 质量控制调节细胞中运甲状腺素变体的命运。

• 发表时间: 2007
• 作者: Seiko Susuki;et. al.;佐藤卓史;Takashi Sato;Takashi Sato;佐藤 卓史;Takashi Sato
• 通讯作者: Takashi Sato