経口免疫寛容を担うヘルパーT細胞誘導機構の解明と炎症性腸疾患への応用

阐明负责口服免疫耐受的辅助 T 细胞诱导机制及其在炎症性肠病中的应用

• 批准号: 07J08957
• 负责人: 兪 慶声
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J08957/
• 关键词: 炎症; キナーゼ; HTLV-I; サイトカイン; NF-kB; 転写調節; Tax; 白血病

成人T細胞性白血病/リンパ腫(adult T cell leukemia/lymphoma, ATLL)は、レトロウイルスであるhuman T lymphotropic virus type I (HTLV-1)の感染により引き起こされるT細胞のリンパ腫である。HTLV-1にコードされる制御タンパク質Taxは、感染した細胞においてさまざまな宿主転写因子を活性化し、細胞のがん化を引き起こすことが知られている。これらの転写因子のうちNF-kappaB (NF-kB)は形質転換にきわめて重要であり、Taxとの直接の結合によっても活性化されるが、IkappaBキナーゼやその上流の活性化因子であるTAK1を介した間接的な機構によっても活性化されることが明らかとなっている。最近、Taxが直接TAK1を活性化できるという報告がなされたが(Wu, et. al., EMBO Rep.2007)、詳細な分子メカニズムは不明のままであった。TAK1とTaxは直接には結合しない。そこで、私は、Interleukin-1やTLR4などのシグナル伝達経路においてTAK1の活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質TAB2が、TaxによるTAK1の活性化にも必須の役割を果たすのではないかと考え、これを検証した。まず、293細胞大量発現系を用いて、TaxとTAB2が複合体を形成できることを免疫沈降法によって明らかにした。次に、同細胞系のレポーターアッセイを用いてNF-kB依存的な転写活性化を調べたところ、TaxとTAB2はそれぞれ単独でNF-kBを活性化できるが、両方を同時に発現させるとこの活性化が相加的に増強されることを見いだした。この結果から、Tax-TAB2の物理的な相互作用がTAK1の活性化に寄与している可能性を考え、in vitroキナーゼアッセイによって、Tax-TAB2-TAK1の3者複合体形成がTAK1の活性を最も上昇させること、および、TAB2結合領域を欠く変異型TAK1(TAKlΔC)では、Taxによる活性化が起こらないことを示した。それと同時に、TaxによるTAK1の活性化にはTax自身のユビキチン化修飾が必須であることも明らかにし、さらに、TRAF2,5,6がTaxのユビキチン化を促進する活性を持つことを見いだした。以上の結果から、TaxによるTAK1の活性化にはアダプタータンパク質TAB2を介した複合体形成が重要な役割を果たしており、また、これまで不明であった宿主細胞におけるTaxのユビキチン化を司るE3ユビキチンリガーゼとして、TRAF2,5,6がその候補になりうることが示された。

adult T cell leukemia/ リ パ パ (lymphoma) ATLL) は, レ ト ロ ウ イ ル ス で あ る human T lymphotropic virus get type I (HTLV - 1) の infection に よ り lead き up こ さ れ る t-cell の リ ン パ swollen で あ る. HTLV - 1 に コ ー ド さ れ る suppression タ ン パ ク qualitative Tax は, infection し た cells に お い て さ ま ざ ま な planning write factor を activity し and host cell の が ん を lead き, scaling こ す こ と が know ら れ て い る. Youdaoplaceholder2 れら 転 転 write the factor うち うちNF-kappaB (NF - kB) は form quality planning in に き わ め て important で あ り, Tax と の の directly combining に よ っ て も activeness さ れ る が, IkappaB キ ナ ー ゼ や そ の upper の activation factor で あ る TAK1 を interface し た indirect な institutions に よ っ て も activeness さ れ る こ と が Ming ら か と な っ て い る. Recently, Tax が directly TAK1 を activeness で き る と い う report が な さ れ た が (Wu, et. Al., the EMBO Rep., 2007), detailed な molecular メ カ ニ ズ ム は unknown の ま ま で あ っ た. TAK1とTax に is directly combined with に な と. そ こ で や, private は, Interleukin - 1 TLR4 な ど の シ グ ナ ル 伝 da 経 road に お い て TAK1 の activeness に important な "を cut fruit た す ア ダ プ タ ー タ ン パ ク qualitative TAB2 が, Tax に よ る TAK1 の activeness に も must cut を の service fruit た す の で は な い か と え test, こ れ を 検 card し た. ま ず, 293 cells a lot 発 now を with い て, Tax と TAB2 が complex を form で き る こ と を immune sink method に よ っ て Ming ら か に し た. に, with cell line の レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ を with い て NF - kB dependent な planning write activeness を adjustable べ た と こ ろ, Tax と TAB2 は そ れ ぞ れ 単 で NF alone - kB を activeness で き る が, struck を also に 発 now さ せ る と こ の activeness が additive に raised strong さ れ る こ と を see い だ し た. こ の results か ら, Tax - TAB2 の physical な interaction が TAK1 の activeness に send し て い る possibility を え, in test Vitro キ ナ ー ゼ ア ッ セ イ に よ っ て, Tax - TAB2 - TAK1 の 3 person complex formation が TAK1 の を most active も rise さ せ る こ と, お よ び, TAB2 combined with field を owe く - alien TAK1 (TAKl Δ C) で は, Tax に よ る activeness が up こ ら な い こ と を shown し た. そ れ と に at the same time, Tax に よ る TAK1 の activeness に は Tax itself の ユ ビ キ チ ン change must modify が で あ る こ と も Ming ら か に し, さ ら に, TRAF2, 5 or 6 が Tax の ユ ビ キ チ ン を promoting す る active を hold つ こ と を see い だ し た. の above results か ら, Tax に よ る TAK1 の activeness に は ア ダ プ タ ー タ ン パ ク qualitative TAB2 を interface し た complex formation が important な "を cut fruit た し て お り, ま た, こ れ ま で unknown で あ っ た host cell に お け る Tax の ユ ビ キ チ ン change を department る E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て, TRAF2, 5, 6 が Youdaoplaceholder0 alternate にな うる うる とが とが shows された.

项目成果

Suppression of SOCS3 expresion in the pancreatic beta-cell leads to resistance to type 1 diabetes.

抑制胰腺 β 细胞中 SOCS3 的表达可导致对 1 型糖尿病的抵抗。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun. 359
• 作者: Mori H;Shichita T;Yu Q;Yoshimura A;et. al.
• 通讯作者: et. al.

HTLV-1 tax-mediated TAK1 activation involves TAB2 adapter protein

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.10.172
• 发表时间: 2008-01-04
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yu, Qingsheng;Minoda, Yasumasa;Takaesu, Giichi
• 通讯作者: Takaesu, Giichi