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パーキンソン病発症機構における核内受容体Nurr1の機能解析

核受体Nurr1在帕金森病发病机制中的功能分析

基本信息

批准号：
07J09352
负责人：
伊藤岳人
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病(PD)は、65歳以上の1%が発症しているとされ、振戦などの運動障害を主徴とする進行性神経変性疾患である。PDの病理学的特徴として、中脳ドーパミンニューロンの脱落変性が挙げられる。近年、あるパーキンソン病家系において、核内受容体Nurr1遺伝子上に変異があることが報告された。本研究では、生後脳における中脳ドーパミンニューロンの機能維持・生存へのNurr1の機能を明らかにすることで、Nurr1機能異常とPD発症との関係を明らかにし、新たなPD発症機構の解明を行うことを目的とした。生後脳でのNurr1遺伝子の機能解析を行うため、Cre-loxPシステムによる時期・部位特異的にNurr1遺伝子をノックアウトする手法を用いることにした(Nurr1^<flox/flox>マウス)。これまでの解析により、成体Nurr1^<flox/flox>マウスの黒質緻密部へAAV2-Cre投与を行いNurr1遺伝子破壊により、ドーパミン生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素(TH)の発現減少が観察された。また、複数の個体においてはドーパミンニューロン自体の消失が観察された。定量的解析により、AAV2-Cre投与後6週間でドーパミン量の有意な減少が、また中脳腹側部位においてTH陽性細胞の有意な減少が明らかとなった。本研究結果により、Nurr1は中脳ドーパミンニューロンの機能維持だけでなく、その生存維持にも必須であり、Nurr1発現量減少がパーキンソン病発症へと繋がる可能性を示唆することができると考えられる。現在は論文投稿に向け、準備を進めている。近年、統合失調症患者の前頭前野において、Nurr1、およびそのサブファミリーであるNGFI-BのmRNA量が減少していることが報告された。当研究室では、上記と同様の手法を用いてNurr1^<flox/flox>・NGFI-B^<flox/flox>マウスを作成し、成体マウスの前頭前野におけるこれら遺伝子の機能解析を行った。現在、AAV-Cre投与4週間後に前頭前野投与側および非投与側を採材し、二次元電気泳動法により、タンパク質の発現へ及ぼす影響を網羅的に解析している。

1% of patients over 65 years of age have progressive neurological disorders. Pathological characteristics of PD include: degeneration, middle stage degeneration and exfoliation. In recent years, there have been reports on the variation in the nuclear receptor Nurr 1. The purpose of this study is to clarify the relationship between Nurr1 dysfunction and PD development. The functional analysis of postnatal Nurr1 gene is carried out at different times and sites, and the method of using Nurr1 gene is carried out at different times and sites. The results showed that the expression of AAV2-Cre in the dense part of the black substance of adult Nurr1 was reduced by the expression of AAV2-Cre in the dense part of the black substance of adult Nurr1 and the expression of AAV2-Cre in the dense part of the black substance of adult Nurr1. The number of individuals in the middle of the day is not enough to detect the disappearance of the body. The quantitative analysis showed that there was an intentional decrease in the number of TH-positive cells in the ventral part of the brain 6 weeks after AAV2-Cre administration. The results of this study indicate that Nurr 1 is essential for maintaining the function of the disease, and that Nurr 1 production is reduced. Now the paper submission is ready to go. In recent years, the amount of NGFI-B mRNA in patients with schizophrenia has decreased. When the laboratory records the same method, it is used to analyze the function of Nurr1 ^<flox/flox>. NGFI-B ^<flox/flox>. Now, after 4 weeks of AAV-Cre investment, the analysis of the influence of the former field investment and the side investment and the side investment on the acquisition of materials, the secondary electrokinetic method, the quality development and the impact of the network are discussed.