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合理的ドラックデザインを駆使した骨格転換による新規抗感染症薬の創製

利用合理的药物设计通过骨骼改造创造新的抗感染药物

基本信息

批准号：
07J09545
负责人：
菅原章公
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、医療の高度化に伴い免疫力の低下した患者は増加しており、とりわけ、日和見感染症は懸念すべき問題となっている。又、安全性の高い抗真菌剤の開発は難題であり、さらに薬剤耐性問題の深刻さから作用機序を異にする抗真菌剤が切望されている。Argadinは環状ペプチド構造を有し、抗菌活性や細胞毒性を示さずかつ特異的にキチナーゼを阻害する。しかしながら、Argadinは経口吸収では活性を示さず、創薬の面で問題となっている。このような背景の元、申請者はArgadinの有する問題点(経口吸収では活性を示さない)をその誘導化から解決するのではなく、合理的な分子設計を用いた骨格転換によって解決できるのではないかと仮説を立てた。以上のことより、申請者は、分子設計により得られた非天然型化合物を合成することで、キチナーゼ阻害活性を有する経口吸収が可能な新規マクロライドを創製できると着想した。まず、標的化合物の合成の検討を行った。即ち、既知の方法論を一部改良し、Erythromycin Aから二種類の糖を除去した(9S)-9-dihydroeryhtlonolide Aを合成した後、更に3工程の保護脱保護を経、(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide Aへと導いた。続いて、種々条件検討を行った結果、(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylideneerythronolide Aに対して3,5,6,12位水酸基を無保護のまま、直接、アルキル化を行い、目的物である(9S)-9-dihydro-9,11-0-isopropylidene-3-0-propargyl erythronolide Aを得た。この時、位置異性体である5位アルキル化体も生成するがシリカゲルカラムクロマトグラフィーで容易に分離可能である。更に、末端アルキンをブロモ化後、9位水酸基を選択的に酸化し、酢酸条件に供することにより、分子内に6,9-enoletherを構築した。続いて、イミダゾール部位とのStilleカップリングを経て接触還元を行い、3位水酸基から目的の3つのメチレン鎖を介したイミダゾールユニットを導入した。保護基の脱着を経た後、最後に、11位水酸基に芳香環をエステル結合により導入することで、標的化合物の全ての必要な骨格、官能基、置換基を揃えることができた。現在は、最後の脱アセチル化の検討を行いつつ、合成中間体も含め、様々なキチナーゼに対してアッセイ評価を行っているところである。

In recent years, medical treatment has been highly developed, accompanied by an increase in the number of patients with low immunity, and the number of infectious diseases has increased. In addition, the development of high safety antifungal agents is difficult, and the problem of drug resistance is profound, and the mechanism of action is different. Argadin has a ring structure, antibacterial activity and cytotoxicity, and a specific ring structure. Argadin is the most active and creative person in the world. This background explains why the applicant can solve the problem points of Argadin (which can be expressed by oral inhalation) through induction and reasonable molecular design. The above is a review of the applicant's molecular design for the synthesis of non-natural compounds. The synthesis of the title compounds was studied. That is to say, an improvement of the known methodology was made. Erythromycin A was removed from two kinds of sugar. After synthesis of (9S)-9-dihydrohtlonolate A, the protection and deprotection of (9S)-9-dihydro-9,11-isopropylideneerythronolate A were introduced. (9S)-9-dihydro-9,11 - 0-isopropylethronolate A was obtained by direct and unprotected hydrolysis of the 3,5,6,12-position hydro acid group. The 5-position heteromorph is easy to isolate and generate. In addition, after the terminal modification, the 9-amino acid group was selected for acidification, and the 6-amino acid group was constructed. In the middle of the game, the Stille of the position of the game is changed into the contact element, and the 3-position of the game is changed into the 3-position of the game. After the removal of the protective group, the last one, the 11-position hydro acid group, the aromatic ring, the introduction of the target compound, all the necessary structures, functional groups, substitution groups, etc. Now, in the final stage of the process, the synthesis of intermediates is carried out in the process of evaluation.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Design and synthesis via click chemistry of 8, 9-anhydroerythromycin A 6, 9-hemiketal analogues with anti-MRSA and-VREactivity

通过点击化学设计和合成具有抗 MRSA 和 VRE 活性的 8, 9-脱水红霉素 A 6, 9-半缩酮类似物

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17
影响因子：
0
作者：
A. Sugawara;T. Sunazuka;T. Hirose;K. Nagai;Y. Yamaguchi;H. Hanaki;K. B. Sharpless;S. Omura
通讯作者：
S. Omura

Argifin efficient solid phase total synthesis and evaluation of analogues of acyclic peptide

Argifin无环肽类似物的高效固相全合成及评价

DOI：
10.1016/j.bmc.2009.02.047
发表时间：
2009
期刊：
Bioorg. Med. Chem
影响因子：
0
作者：
Toshiaki Sunazuka;Akihiro Sugawara;Kanami Iguchi;Tomoyasu Hirose;Kenichiro Nagai;Yoshihiko Noguchi;Yoshifumi Saito;Tsuyoshi Yamamoto;Hideaki Ui;Hiroaki Gouda;Kazuro Shiomi;Takeshi Watanabe;Satoshi. mura.
通讯作者：
Satoshi. mura.

Computational analysis of the binding affinities of the natural-product cyclopentapeptides argifin and argadin to chitinase B from Serratia marcescens