DNAタグ化を用いた天然物様ライブラリーの構築と効率的生物活性評価の確立

利用DNA标签构建类天然产物文库并建立高效的生物活性评价

• 批准号: 22K06519
• 负责人: 菅原 章公
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06519/
• 关键词: DNAエンコードライブラリー; 天然物; 大規模ライブラリー; 創薬シーズ; 効率的スクリーニング; マクロライド; DNAタグ

天然物を基盤とした大規模かつ効率的スクリーニングが可能な化合物ライブラリーの開発は，創薬シーズ探索を飛躍的に加速させるため，医薬品開発の核をなす．しかしながら，現状では関連した天然物ライブラリーの規模は拡大されつつあるが，それらを利用した効率的スクリーニングによる生物活性物質の探索には改善すべき課題がある．そこで代表者は上記の課題解決を指向し，遺伝子資源から得られる独自の天然化学構造と DNA タグを組み合わせ，構造多様性を兼ね備えた数千万を超える大規模中分子ライブラリーの創出並びに効率的スクリーニングによる生物活性化合物探索の両立を目指す．本研究は，合成生物学的手法によって膨大な遺伝子情報から任意の天然構造を取得し，有機合成化学的生物有機化学的手法によって DNA を基盤とした構造展開を行う革新的な分子創出基盤を提供する．本研究が達成されれば，天然物を基盤とした多様性の高い大規模ライブラリーが創出できるだけでなく，創薬に資する生物活性物質の発見に繋がる．本年度はDNA エンコードライブラリー (DEL) を構築するために1)合成化学的手法に基づいた天然化合物の生産とビルディングブロックへの変換経路の構築及びモデル基質を用いた再合成経路の設計，2) DNA タグの伸長条件の検討 3) DNA 上での分子構築検討を実施した。その結果以下の４つの成果を得た．１）2 つヒドロキシ基を有する 16 員環マクロライドPEML-3 を 800 mg単離した．２）液相合成においてモデル基質を用いた環化体の合成経路を確立した．３）DNA タグの伸長段階における酵素反応の条件を確立した．４）DNA上で環化体を得ることに成功した．本研究の達成により天然化合物を活用した医薬シーズの探索研究の飛躍的な加速が期待される．

Natural substances are the basis for large-scale research and development of possible compounds, and the exploration of innovative substances is accelerating. The present situation is related to the increase in the scale of natural substances, the improvement of the utilization rate of natural substances, and the exploration of bioactive substances. The representative of the group is to solve the problem mentioned above, and to explore the development of bioactive compounds by exploring the natural chemical structure and DNA structure of genetic resources, and to prepare tens of millions of molecular molecules with structural diversity. This study aims to provide synthetic biology techniques for expanding genetic information, obtaining arbitrary natural structures, and organic synthetic chemistry techniques for bioorganic chemistry for innovating molecular creation substrates. This study aims to explore the discovery of biologically active substances in natural substances with high diversity on a large scale. This year, we will conduct 1) the construction of natural compounds based on synthetic chemistry methods, the construction of conversion circuits and the design of re-synthesis circuits for the use of inorganic substrates, 2) the discussion of DNA elongation conditions, and 3) the discussion of molecular architecture on DNA. The following results were obtained: 1) 2) The presence of 16-membered ring PEML-3 in 800 mg solution; 2) The establishment of the synthetic pathway of cyclides in liquid phase synthesis; 3) The establishment of enzyme reaction conditions for DNA elongation; 4) The success of DNA cyclides. This study aims to accelerate the exploration and research of natural compounds and their utilization in medicine.