新規グルタミン酸アンタゴニストの開発を指向したカイトセファリンの効率的全合成

风筝脑磷脂的高效全合成有助于新型谷氨酸拮抗剂的开发

• 批准号: 07J10080
• 负责人: 濱田 まこと
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J10080/
• 关键词: カイトセファリン; イオンチャネル型グルタミン酸受容体; アンタゴニスト; 効率的全合成; 構造活性相関研究; イオンチャンネル型グルタミン酸受容体; 効率的合成

カイトセファリンは天然より初めて見出されたイオンチャンネル型グルタミン酸受容体(iGluRs)アンタゴニストである。高活性・低毒性であることから脳保護薬のリード化合物として注目され、詳細な薬理学的挙動の解明が望まれているが、菌体培養による供給が困難であるため、化学合成による量的供給を待つ状態にある。我々は前年度までの研究により、三つのアミノ酸誘導体を用いたフラグメントカップリングにより、報告例中最短となる12段階でのカイトセファリンの効率的全合成を達成し、その量的供給への道を拓いた。そこで、本合成経路を用いてカイトセファリンの各種誘導体を合成し、構造活性相関研究へと展開した。前述の効率的合成経路を用い、カイトセファリンの3位異性体、ヨウ素体、9-デカルボキシル体およびデアシルアミド体を合成した。これらに加え、カイトセファリン並びに前年度までに合成したカイトセファリン7位・9位に関する異性体と鏡像異性体のiGluRsに対する結合活性試験を行った。その結果、カイトセファリンは三種類に分類されるiGluRsのうち、NMDA型受容体に選択的にかつ強力に結合することが分かった。カイトセファリンを超える結合活性を有する誘導体は存在しなかったが的7位・9位に関する異性体は比較的活性を維持し、さらに7位異性体は受容体選択性が向上していた。カイトセファリン3位異性体・9-デカルボキシ体およびデアシルアミド体は結合活性がカイトセファリンに比べ大幅に低下し、これら官能基が受容体との結合に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。現在、合成した誘導体のアゴニスト・アンタゴニスト活性を評価している。

Kitocephalin是一种在自然界中最初发现的拮抗剂的离子渠道谷氨酸受体（Iglurs）。由于其活性高且毒性低，因此引起了人们的注意，作为脑保护药物的铅化合物，并且希望澄清详细的药理行为，但是很难通过细胞培养来提供它，因此它处于一种等待通过化学合成来等待定量供应的状态。通过研究直到上一年，我们通过使用三种氨基酸衍生物的碎片耦合，在12个步骤中实现了Kitesphalin的有效总合成，这是报告的情况，为其定量供应铺平了道路。因此，使用此合成途径合成了Kitecephalin的各种衍生物，并发展为结构活性关系研究。使用上述有效的合成途径，合成了风筝脑，碘，9-二羧基和脱甲基酰胺形式的3位异构体。除此之外，还针对Kitecephalin的异构体和对映异构体进行了结合活性测试，并针对与伊格拉斯的Kitecephalin合成的第7和9位进行了结合测试。结果，发现Kitesphalin在三种分类型iglurs中选择性地结合了与NMDA型受体的强烈结合。尽管没有衍生物在基特卡林以上具有结合活性，但位置7和9处的异构体仍然相对活跃，7位异构体具有提高的受体选择性。与基特卡林（Kitecephalin）相比，第三位置异构体，9-二羧基和脱酰胺形式的结合活性显着降低了结合活性，并且已经表明，这些功能组在与受体结合中起重要作用。当前，正在评估合成衍生物的激动剂和拮抗剂活性。

项目成果

カイトセファリンの構造活性相関研究

风筝脑磷脂构效关系研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 針山孝彦;他3名;越智小央里(大船泰史)
• 通讯作者: 越智小央里(大船泰史)

3-デオキシカイトセファリンの合成研究

3-脱氧风筝头啡肽的合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Dai;X.; Sayama;K.; Shirakata;Y.; Hanakawa;Y.; Yamasaki;K.; Tokumaru;S.; Yang;L.; Wang;X.; Hirakawa;S.; Tohyama;M.; Yamauchi;T.; Kadowaki;T.; Kagechika;H.; Hashimoto;K.;小林可菜英,浅野孝,佐々木亮介,飯島陽子,青木考,柴田大輔,斉藤和季,山崎真巳;越智小央里(大船泰史)
• 通讯作者: 越智小央里(大船泰史)

短縮経路による(一)-カイトセファリンの合成研究

(1)-风筝头啡肽的缩短路线合成研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 森正広;濱田まこと;品田哲郎;大船泰史;濱田 まこと
• 通讯作者: 濱田 まこと

カイトセファリンの効率的全合成

风筝脑磷脂的高效全合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 神宮字寛;Dang Quoc Thuyet;渡邊裕純;上田哲行;斉藤明;木本路子;松田純;山下博司;平石貴樹;飯島渉;伊藤友美;中静透;大沢真理;土屋 由香;Zhao Weilin and C. Watanabe;濱田まこと
• 通讯作者: 濱田まこと

カイトセファリン右側鎖部を有する新規グルタミン酸類縁体の合成研究

新型风筝头啡肽右链谷氨酸类似物的合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Matsumoto;A.;保野陽子(大船泰史)
• 通讯作者: 保野陽子(大船泰史)