新規グルタミン酸アンタゴニストの開発を指向したカイトセファリンの効率的全合成

风筝脑磷脂的高效全合成有助于新型谷氨酸拮抗剂的开发

• 批准号: 07J10080
• 负责人: 濱田 まこと
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J10080/
• 关键词: カイトセファリン; イオンチャネル型グルタミン酸受容体; アンタゴニスト; 効率的全合成; 構造活性相関研究; イオンチャンネル型グルタミン酸受容体; 効率的合成

カイトセファリンは天然より初めて見出されたイオンチャンネル型グルタミン酸受容体(iGluRs)アンタゴニストである。高活性・低毒性であることから脳保護薬のリード化合物として注目され、詳細な薬理学的挙動の解明が望まれているが、菌体培養による供給が困難であるため、化学合成による量的供給を待つ状態にある。我々は前年度までの研究により、三つのアミノ酸誘導体を用いたフラグメントカップリングにより、報告例中最短となる12段階でのカイトセファリンの効率的全合成を達成し、その量的供給への道を拓いた。そこで、本合成経路を用いてカイトセファリンの各種誘導体を合成し、構造活性相関研究へと展開した。前述の効率的合成経路を用い、カイトセファリンの3位異性体、ヨウ素体、9-デカルボキシル体およびデアシルアミド体を合成した。これらに加え、カイトセファリン並びに前年度までに合成したカイトセファリン7位・9位に関する異性体と鏡像異性体のiGluRsに対する結合活性試験を行った。その結果、カイトセファリンは三種類に分類されるiGluRsのうち、NMDA型受容体に選択的にかつ強力に結合することが分かった。カイトセファリンを超える結合活性を有する誘導体は存在しなかったが的7位・9位に関する異性体は比較的活性を維持し、さらに7位異性体は受容体選択性が向上していた。カイトセファリン3位異性体・9-デカルボキシ体およびデアシルアミド体は結合活性がカイトセファリンに比べ大幅に低下し、これら官能基が受容体との結合に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。現在、合成した誘導体のアゴニスト・アンタゴニスト活性を評価している。

The first time I saw it, I started to see it. The first time I saw it, I started to see it. The second time I saw it, I started to see it. High-activity and low-toxicity compounds are attracting attention as protective drugs, and detailed understanding of pharmacology is needed. Supply for bacterial culture is difficult, and the supply of chemical synthesis is in a state of delay. In our previous research, we developed a new approach to the synthesis of the shortest, 12-step, efficient, and quantitative acid inducer. The synthesis and structural activity of various inducers in this synthetic pathway are studied. The synthesis of the above compounds is carried out in the form of a 3-position isomer, a 9-position isomer, and a 3-position isomer. The binding activity of isoforms and mirror isoforms in the synthesis of isoforms 7 and 9 in the previous year was tested. As a result, the classification of iGluRs and NMDA receptors is very strong. The binding activity of the 7-position and 9-position heterosexuals is maintained, and the selectivity of the 7-position heterosexuals is increased. The binding activity of the 3-position receptor is significantly lower than that of the 9-position receptor. Now, the synthesis of the inducer is under investigation.

项目成果

カイトセファリンの構造活性相関研究

风筝脑磷脂构效关系研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 針山孝彦;他3名;越智小央里(大船泰史)
• 通讯作者: 越智小央里(大船泰史)

3-デオキシカイトセファリンの合成研究

3-脱氧风筝头啡肽的合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Dai;X.; Sayama;K.; Shirakata;Y.; Hanakawa;Y.; Yamasaki;K.; Tokumaru;S.; Yang;L.; Wang;X.; Hirakawa;S.; Tohyama;M.; Yamauchi;T.; Kadowaki;T.; Kagechika;H.; Hashimoto;K.;小林可菜英,浅野孝,佐々木亮介,飯島陽子,青木考,柴田大輔,斉藤和季,山崎真巳;越智小央里(大船泰史)
• 通讯作者: 越智小央里(大船泰史)

短縮経路による(一)-カイトセファリンの合成研究

(1)-风筝头啡肽的缩短路线合成研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 森正広;濱田まこと;品田哲郎;大船泰史;濱田 まこと
• 通讯作者: 濱田 まこと

Efficient Total Synthesis of (-)-Kaitocephalin

• DOI: 10.1021/ol9019343
• 发表时间: 2009-10-15
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Hamada, Makoto;Shinada, Tetsuro;Ohfune, Yasufumi
• 通讯作者: Ohfune, Yasufumi

ジフェニルホスホノグリシン誘導体を用いるE選択的デヒドロアミノ酸エステルの合成

使用二苯基膦酰甘氨酸衍生物合成E-选择性脱氢氨基酸酯

• 发表时间: 2010
• 作者: Miwako;I.;藤田文子;濱田まこと(大船泰史)
• 通讯作者: 濱田まこと(大船泰史)