イオンチャネル型グルタミン酸受容体の新規活動様式の解明：KA受容体をモデルとして

哺乳類中枢神経系の速い興奮性伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体 (iGluR) は、神経細胞間を結ぶシナプスの伝達や記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性に寄与する重要な分子である。これまでiGluRは、共役するチャネルの開口により機能すると考えられてきたが、近年、チャネル活動を必要としないiGluRの新しい機能様式が次々と報告されている。しかし、チャネル機能とチャネル非依存性機能を併せもつiGluRからチャネル非依存性機能のみを独立して解析することは、従来の実験技術ではきわめて困難であったために、その分子機構や生理的意義について、今も尚、不明な点が多い。私たちはごく最近、延髄下オリーブ核細胞登上線維－プルキンエ細胞シナプス (CFシナプス) において、iGluRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体 (KA-R) がシナプス後受容体として働いていることを見出した。また、KA-Rの１サブユニットを欠くKA-R 欠損 (KA-R KO) マウスは、CFシナプス上のKA-R消失に伴って、シナプス可塑性の障害や重篤な運動学習低下を呈した。しかし不思議なことに、正常マウスから観察されるシナプス可塑性はKA-Rの選択的チャネルブロッカーによりまったく阻害されない。そのため、私たちはKA-Rがチャネルとは異なる活動様式を介して小脳回路機能を制御している可能性を想像した。そこで本研究では、小脳におけるKA-Rの新たな活動様式を追究することにより、iGluRに普遍的な新規機能－チャネル非依存性機能－の理解を大幅に進めることを目的とした。

哺乳類中枢神経系の速い興奮性伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体 (iGluR) は、神経細胞間を結ぶシナプスの伝達や記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性に寄与する重要な分子である。これまでiGluRは、共役するチャネルの開口により機能すると考えられてきたが、近年、チャネル活動を必要としないiGluRの新しい機能様式が次々と報告されている。しかし、チャネル機能とチャネル非依存性機能を併せもつiGluRからチャネル非依存性機能のみを独立して解析することは、従来の実験技術ではきわめて困難であったために、その分子機構や生理的意義について、今も尚、不明な点が多い。私たちはごく最近、延髄下オリーブ核細胞登上線維－プルキンエ細胞シナプス (CFシナプス) において、iGluRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体 (KA-R) がシナプス後受容体として働いていることを見出した。また、KA-Rの１サブユニットを欠くKA-R 欠損 (KA-R KO) マウスは、CFシナプス上のKA-R消失に伴って、シナプス可塑性の障害や重篤な運動学習低下を呈した。しかし不思議なことに、正常マウスから観察されるシナプス可塑性はKA-Rの選択的チャネルブロッカーによりまったく阻害されない。そのため、私たちはKA-Rがチャネルとは異なる活動様式を介して小脳回路機能を制御している可能性を想像した。そこで本研究では、小脳におけるKA-Rの新たな活動様式を追究することにより、iGluRに普遍的な新規機能－チャネル非依存性機能－の理解を大幅に進めることを目的とした。